El Dr. Gregoire Stik se une al Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras para dirigir el laboratorio de Organización de la cromatina en la Leucemia, que tiene como objetivo principal comprender los mecanismos moleculares que inducen y controlan la malignidad de las células leucémicas para encontrar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de las neoplasias malignas linfoides.

El laboratorio centra su estudio en el papel de la organización tridimensional (3D) del genoma en el fenotipo leucémico y cómo puede verse alterada la organización de la cromatina a nivel celular. Para conseguirlo, el grupo de Arquitectura Nuclear de la Leucemia utiliza un enfoque multidisciplinar que incluye tecnología genómica de última generación, imágenes de microscopía confocal y optogenética.

En la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), las mutaciones más comunes afectan a factores de transcripción y modificadores de la cromatina, que alteran las funciones de las proteínas, modifican el programa transcripcional y desencadenan la proliferación de células leucémicas.

Comprender los mecanismos que controlan la identidad celular, las alteraciones en la organización del genoma y la expresión génica, permitirá ofrecer nuevas aplicaciones biomédicas para tratar las leucemias linfoblásticas.

La carrera del Dr. Stik

El Dr. Stik comenzó a interesarse por los mecanismos de regulación génica en enfermedades durante su etapa de doctorado. Sus trabajos en este campo demostraron cómo el herpesvirus oncogénico utiliza factores de transcripción celular para expresar microARN esenciales para inducir el linfoma. Se trasladó al Laboratorio de Biología del Desarrollo en París (CNRS) como becario postdoctoral, donde se centró en estudiar los mecanismos que controlan el destino de las células madre hematopoyéticas. Posteriormente se incorporó al Centro de Regulación Genómica como becario Marie Skłodowska-Curie, sentando las bases para una carrera científica independiente y desarrollando nuevas líneas de investigación para explorar el papel de la organización del genoma en 3D en la regulación de genes. En octubre de 2022 se incorpora al Instituto de investigación contra la Leucemia Josep Carreras como Investigador Principal del grupo Arquitectura Nuclear de la Leucemia.

Durante su carrera, el Dr. Stik ha realizado importantes descubrimientos científicos, publicando sus resultados en revistas de alto impacto e influencia en el mundo de la biomedicina cómo Nature Genetics, Nature Cell Biology, Nature Review Immunology, Stem Cell Reports, Genome Biology o Nature Immunology.

El artículo publicado en la revista Redox Biology, por el grupo del Dr. Manel Esteller, demuestra que cambios epigenéticos evitan la muerte celular programada asociada al hierro en la leucemia y muestran una nueva diana para su tratamiento con fármacos experimentales.

Todos los tumores humanos originados a partir de diversos tejidos comparten una serie de propiedades que los definen, entre ellas la capacidad de evitar la muerte celular. En cambio, los órganos sanos inducen la muerte celular programada o apoptosis para balancear su tamaño y eliminar células dañadas. Existe una muerte celular específica y fisiológica llamada ferroptosis, que ocurre inducida por la oxidación de la grasa mediada por el contenido de hierro.

Un artículo publicado en la revista Redox Biology, la revista de referencia en el campo de los radicales libres y el cáncer, por el grupo del Dr. Manel Esteller y encabezada por el Dr. Lucas Pontel, demuestra que cambios epigenéticos evitan la muerte celular programada asociada al hierro en la leucemia y muestran una nueva diana para su tratamiento con fármacos experimentales.

 “Las células de la leucemia evitan morir porque tienen dos flotadores, el metabolismo de la biomolécula llamada glutatión y el gen FSP1 que actúan como escudos contra esta muerte inducida por el hierro y la oxidación. – comenta Dr. Esteller y añade - "Estudiando todas estas rutas metabólicas nos dimos cuenta de que en leucemia linfoblástica aguda (LLA) se perdía epigenéticamente la actividad del gen FSP1 con lo que estas células estaban al límite del precipicio de su muerte programada. Solo faltaba darles un empujón y eso es lo que hicimos administrando a las mismas, inhibidores de la vía del glutatión, como L-BSO y RSL3, que rápidamente indujeron la muerte de estos linfocitos malignos. Es decir, este tipo de leucemia vive al límite en cuanto a su tolerancia respecto a la ferroptosis y cuando eliminas por un fármaco su último salvavidas, estas células transformadas se mueren. Este punto débil de la leucemia linfoblástica aguda puede, por tanto, ser explorado en tratamientos de precisión y más personalizados para esta enfermedad, pero podría producirse en otros cánceres. Existen pocos ensayos clínicos en oncología con inhibidores del glutatión, pero quizás este tipo de estudios despierte el interés en estos prometedores agentes” - concluye el investigador.

En la misma línea, el Dr. Pontel señala que “analizando datos de pacientes de leucemia T y B, observamos que FSP1 está bajo control epigenético. Es posible que determinando el estado epigenético de FSP1 podamos anticipar si una terapia basada en medicamentos que causan ferroptosis tendrá éxito”.

Un proyecto dirigido por el Dr. Sergi Cuartero, investigador del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ha sido premiado por la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en los ASH Global Research Award 2022. El Dr. Cuartero es uno de los 13 jóvenes investigadores galardonados en estos premios. Su proyecto pretende entender mejor las bases moleculares de la leucemia mieloide en pacientes con Síndrome de Down (ML-DS) y contribuir en la identificación de nuevas dianas de uso terapéutico en la ML-DS.

El síndrome de Down es el trastorno genético más común en humanos y afecta a uno de cada 700 recién nacidos en Estados Unidos. Está causado por la adquisición de una copia extra del cromosoma 21, la denominada trisomía 21. Las consecuencias de la trisomía 21 incluyen un deterioro cognitivo leve o grave, defectos cardíacos congénitos y otros problemas de salud, como un mayor riesgo de desarrollar leucemia mieloide de síndrome de Down (ML-DS), una neoplasia sanguínea pediátrica.

Aunque la mayoría de pacientes tienen un pronóstico bueno, también existe un grupo que no responde bien a la quimioterapia estándar, que es especialmente tóxica para los pacientes con síndrome de Down, de ahí la necesidad de adoptar enfoques terapéuticos alternativos.

Estudios previos en el campo han identificado aquellos genes que mutan con mayor frecuencia a la ML-DS. Muchos de esos genes codifican reguladores importantes de la expresión génica, es decir, son genes que controlan la actividad de otros genes. Son precisamente esos genes, los que están encargados de organizar la estructura tridimensional del ADN dentro del núcleo celular, los que se ven inesperadamente afectados en esta leucemia.

El Dr. Cuartero confía en que su equipo podrá aclarar cómo estas alteraciones producen la transformación maligna en ML-DS y cómo cooperan con la trisomía 21, lo que ayudaría a explicar su alta incidencia en niños con síndrome de Down. Los investigadores esperan que su trabajo ayude a identificar nuevas dianas farmacológicas para combatir el ML-DS y siente las bases para el desarrollo de nuevas terapias en el futuro.

La Sociedad Americana de Hematología (ASH) es la mayor sociedad profesional de hematólogos del mundo, dedicada a promover la comprensión, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de los trastornos que afectan a la sangre. Los merecedores ganadores de los ASH Global Research Award 2022 reciben apoyo para llevar a cabo su investigación en sus países de origen y para hacer avanzar la investigación de hematología a nivel global".

Investigadores del grupo de epidemiología analítica y descriptiva del cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han participado en un estudio que ha comparado los datos de efectividad de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) declaradas en ensayos clínicos, con su acción sobre población real a partir de datos epidemiológicos. La investigación comprueba que los resultados de los ensayos, a pesar de realizarse en condiciones ideales, altamente controladas, se trasladan correctamente sobre población general, con toda su complejidad, demostrando en el mundo real la efectividad de los TKIs.

La Leucemia Mieloide Crónica (CML por sus siglas en inglés) es un tipo de cáncer de la sangre caracterizado por el crecimiento anómalo de las células de la línea mieloide de la médula ósea encargadas de producir los glóbulos rojos, las plaquetas y las líneas no linfoides de glóbulos blancos. Este crecimiento anómalo impide la formación de cantidades suficientes de estas células esenciales. Su incidencia varía entre uno y cuatro casos cada 100.000 habitantes, en función de su edad.

Hasta la introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) en 2001, la CML estaba asociada a una mala prognosis y una corta esperanza de vida, pero su adopción a gran escala dio un vuelco a las estadísticas y actualmente, con la tercera generación de TKIs al alcance de los pacientes, la CML empieza a considerarse una enfermedad crónica.

Como en todos los fármacos, su efectividad contra la CML se basa en los resultados de un conjunto ensayos clínicos, realizados sobre población especialmente seleccionada con criterios de inclusión muy estrictos, como la ausencia de otras patologías que puedan interferir en el estudio. Existe, por lo tanto, la duda razonable de la efectividad de los fármacos sobre el grueso de los pacientes, una población mucho más compleja.

El grupo del Dr. Rafael Marcos-Gragera, también miembro del Instituto Catalán de Oncología (ICO), el Instituto de Investigación Biomédica de Girona Dr. Trueta (IDIBGI) y parte de EUROCARE-6, estudio colaborativo en supervivencia del cáncer a nivel europeo, ha comparado los datos de los ensayos clínicos correspondientes a la acción de los TKIs sobre CML elaborados por las compañías farmacéuticas, con los registros epidemiológicos de supervivencia en la CML existentes, desde 2001 hasta 2014. Este período temporal cubre la introducción de las diversas generaciones de TKIs en los sistemas de salud de los países miembros de la UE.

El análisis de los datos, publicado recientemente en la revista especializada Frontiers in Oncology, revela que la introducción de los TKIs supuso un gran beneficio sobre los pacientes de CML, con incrementos sostenidos de la supervivencia en todos los estados miembros, ratificando los resultados obtenidos en los ensayos clínicos. Sin embargo, el estudio evidencia que estos beneficios no alcanzaron todos los países por igual, y que en Europa del Este la mejora era menor.

Estas diferencias entre países quedarían explicadas por cierto retraso en la incorporación de los TKIs como primera línea de tratamiento contra la CML en los sistemas públicos de salud del Este de Europa, que se traduciría en unos datos de supervivencia significativamente menores.

El estudio demuestra que el análisis de datos epidemiológicos, pese a su complejidad, permite contrastar los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados, ofreciendo una visión más realista de la efectividad de los fármacos en el mundo real. Además, en el caso de los TKIs, ha permitido reforzar la recomendación de la adopción de estas nuevas generaciones de fármacos contra la CML en países en los que todavía no se había apostado por ellos de forma decidida.

Más de 60 expertos en diagnóstico citogenético de la leucemia celebran este 5 de julio un encuentro organizado por el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Hospital del Mar y Bionano, donde han compartido experiencias, ideas y dudas sobre la tecnología del Mapeo Óptico del Genoma.

El Mapeo Óptico del Genoma (OGM en sus siglas en inglés) es una herramienta emergente que permite el análisis de las variantes estructurales del genoma con una resolución sin precedentes. Si los métodos clásicos, basados en la observación del patrón de bandas de cromosomas, permiten ver cambios estructurales por encima de las 5-10 megabases, esta técnica consigue identificar reordenamientos de pocas kilobases, un orden de magnitud interior.

Para conseguir esta resolución, el OGM estira físicamente fragmentos de ADN y observa los patrones con la ayuda de un sistema óptico muy potente. La clave es utilizar fragmentos que sean suficientemente largos para no perder de vista la estructura general del cromosoma, de manera que permite ver, literalmente, dónde ganan, pierden o cambian de lugar fragmentos bastante pequeños de ADN (sin llegar al nivel de la secuencia). Al no perderse la estructura general, los mapas que genera son más precisos que los obtenidos con técnicas moleculares, como la secuenciación masiva o los microarrays.

El OGM ha despertado un gran interés entre los citogenetistas, que se preguntan sobre su eficacia y si podrá reemplazar otras técnicas que se utilizan en la actualidad. Para responder todas estas cuestiones y ver su aplicación en el estudio de enfermedades hematológicas, el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Hospital de Mar y la compañía Bionano han organizado este 5 de julio en el Instituto Josep Carreras una jornada donde expertos nacionales han hablado del presente y el futuro del Mapeo Óptico del Genoma.

Se trata del primer encuentro organizado en España para hablar de esta tecnología y ha reunido, tanto virtual como presencialmente desde el Instituto Josep Carreras, a más de 60 expertos nacionales en diagnóstico citogenético de la leucemia.

Según el Dr. Francesc Solé, uno de los organizadores del acto y jefe de grupo en el IJC, “El objetivo era tener una reunión muy interactiva, donde todos los asistentes pudieran dar y exponer su visión esta tecnología tan emergente”. En este sentido, explica que entre los asistentes había “profesionales que no conocían el OGM y están interesados en utilizarlo, y de esta manera han tenido la oportunidad de conocer las experiencias y opiniones de compañeros del sector que ya han podido trabajar con él”.

Además, la jornada ha contado con diferentes presentaciones de investigadores que han hablado de cómo el OGM se puede aplicar específicamente al estudio de diferentes tipos de enfermedades hematológicas, como la leucemia linfoblástica aguda de tipo T, la leucemia aguda linfoblástica pediátrica, las neoplasias mieloides o la leucemia linfática crónica.

La reunión ha abierto la puerta a debates muy interesantes y fructíferos entre los citogenetistas, que han visto y comentado las ventajas, pero también los inconvenientes, del Mapeo Óptico del Genoma. En una de las mesas redondas se ha reflexionado sobre si esta tecnología podría complementar otras metodologías como los microarrays, el análisis FISH o el Cariotipo o si incluso podría llegar a reemplazarlas.

El Mapeo Óptico del Genoma es sin duda una herramienta muy prometedora y reuniones como esta, con expertos en citogenética, son un paso muy importante para conocer hasta dónde llegarán sus posibilidades en la aplicación clínica.