El Grupo Moldtrans, empresa de transporte internacional de mercancías, realizó una aportación económica a la fundación para que se destine a investigar la leucemia infantil del lactante.

Aunque el tratamiento y el cuidado de la leucemia infantil han avanzado mucho en los últimos años, alcanzando tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años cercanas al 90%, en la leucemia del lactante con reordenamiento MLLAF4 la supervivencia a 5 años no pasa del 35%.

Con una indecencia de 1 entre 1 millón, lo que representa unos 10 casos al año en España, pero de muy mal pronóstico, el proyecto de investigación para este tipo de leucemia se centra en una primera fase de secuenciación de DNA y RNA de pacientes para buscar qué alteración puede estar cooperando con MLLAF4 y el proceso leucémico.

Una vez identificadas las alteraciones, se tratará de crear un modelo con células humanas en el que poder reproducir la enfermedad, y así estudiar su patogénesis y ensayar nuevos tratamientos menos tóxicos y más efectivos.

Con su aportación a la Fundación, Grupo Mold¬trans ha colaborado para que se puedan destinar recursos a hacer estudios de secuenciación del genoma de estos niños con técnicas de última generación.

El 28 de febrero de 2017 se conmemora en todo el mundo el Día Mundial de las Enfermedades Raras, que se celebra cada año desde 2008. Fue instituido para crear conciencia sobre la existencia de estas enfermedades minoritarias, mejorar el acceso al diagnóstico y al tratamiento de quienes las padecen y evidenciar la falta de recursos para su investigación.

Con motivo de esta efeméride, el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras presenta una nueva línea de investigación centrada en las anemias minoritarias, que afectan predominantemente a niños. Este nuevo grupo de investigación, liderado por el Dr. Joan Lluís Vives Corrons i por la Dra. Mª del Mar Mañu, se centra en diferentes temáticas relacionadas con los glóbulos rojos, su función y el impacto epidemiológico de las anemias minoritarias en nuestro entorno sanitario.

Las anemias minoritarias

La anemia no es una enfermedad propiamente dicha sino una manifestación clínica de una enfermedad que puede ser originada por diferentes causas. “Anemia” significa que la concentración de hemoglobina y el denominado hematocrito en la sangre son inferiores a lo normal. Una parte de las anemias, más minoritarias (las que afectan a menos de 5 personas de cada 10.000) son en general graves y de difícil diagnóstico. En esta situación se encuentran dos grandes tipos entre 80 afecciones:

□ anemias que son consecuencia de que la médula ósea no funcione debido a un defecto congénito, como la aplasia medular o la Anemia de Fanconi.

□ anemias producidas para que los hematíes o glóbulos rojos, tienen una lesión y se destruyen por diferentes motivos que pueden ser trastornos genéticos, autoinmunes, etc. (hemoglobinopatías), como por ejemplo las anemias hemolíticas, las talasemias o la anemia de células falciformes.

Nuestra investigación

Las diferentes líneas de investigación del grupo del Instituto de Investigación contra la leucemia Josep Carreras son las siguientes:

- El estudio del comportamiento funcional de los glóbulos rojos como células que circulan por el torrente sanguíneo, mediante el análisis de su composición, forma y capacidad de deformación en diferentes medios que emulan las características de la microcirculación. Esto permite conocer el grado de lesión de los eritrocitos y su capacidad para superar las barreras que impone la circulación a través de los diferentes tejidos, especialmente el bazo.

- El estudio de la base molecular de las anemias raras mediante la utilización de paneles de genes que permitan identificar las mutaciones implicadas en cada una de ellas, que modifiquen su manifestación clínica, o que, de alguna manera, puedan explicar su mecanismo etiológico o fisiopatológico.

- Diversos estudios centrados en determinados aspectos de la patología eritrocitaria como, por ejemplo, el Proyecto PKDeep, centrado en el estudio de la enzima piruvato quinasa (PK) mediante la creación de una plataforma que incluye aspectos diagnósticos, epidemiológicos, moleculares y de tratamiento. La PK es una enzima vital para el mantenimiento energético del hematíe, y su déficit (PKD) es una de las causas más frecuentes de la anemia hemolítica congénita no esferocítica (CNSHA). Con una prevalencia estimada de 1 caso cada 20.000 personas, uno de los principales objetivos de este proyecto es crear un registro europeo de casos de déficit de esta enzima.

- El estudio del mecanismo multifactorial de la anemia en personas de edad avanzada. Se pretende analizar cómo el envejecimiento de la médula ósea puede conducir a más de una quiebra en la producción de los hematíes y a una transformación maligna de las células madre pluripotentes. Ésta es un área que todavía no ha sido bien estudiada y por ello bastante desconocida.

- Continuar manteniendo y estableciendo nuevos vínculos con las Redes Europeas de Referencia en Enfermedades Raras (ERN), especialmente con EuroBloodNet para avanzar en el diagnóstico de las enfermedades hematológicas raras (RHD), su conocimiento, y facilitar la investigación con equipos multidisciplinares y transfronterizos. Estas anemias son tan minoritarias que, si no se trabaja en red y de forma internacional es muy difícil de llevar a cabo una investigación fructífera. Por este motivo, el equipo del Dr. Vives i la Dra. Mañu cofundó la red de referencia europea en anemias minoritarias y congénitas. ENERCA es un acrónimo de European Network for Rare and congenital Anaemias. Este proyecto, creado en 2002 por la Comisión Europea de la mano también del Dr. Pierre Fenaux de París, ha conseguido establecer un mapa de referencia y unas conexiones europeas fundamentales para compartir conocimientos y afinar en los diagnósticos.

¡Bienvenidos equipo!

El Instituto Catalán de Oncología (ICO), la Fundación Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud Germans Trias i Pujol (IGTP) y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC) han firmado un convenio de colaboración científica para poder realizar proyectos de investigación globales e interdisciplinarios centrados en la leucemia y las demás enfermedades hematológicas malignas. Éste es un gran paso para la investigación en leucemias ya que permitirá que los diferentes equipos de investigación puedan acceder a un volumen importante de muestras y la posibilidad de colaboración en todos los tipos de investigación (básica, traslacional y clínica). Cabe mencionar que el ICO es actualmente el centro oncológico de referencia para más del 45% de la población adulta de Catalunya.

Este convenio representa un paso adelante crucial en la colaboración conjunta entre las tres instituciones para impulsar la investigación científica en el campo de las leucemias y otras enfermedades hematológicas malignas. Esta alianza estratégica permitirá también promover, suscribir y desplegar acuerdos específicos de apoyo a las actividades de investigación destinados a agilizar y mejorar el aprovechamiento de los recursos disponibles y los servicios de apoyo.

El acuerdo ha sido firmado por el Dr. Manel Puig, director científico del IGTP; la Dra. Candela Calle, directora general del ICO, y el Prof. Evarist Feliu director científico del IJC.

Para poder hacer una investigación de calidad y poder examinar y extraer resultados de todos los subtipos de enfermedades hematológicas, no sólo las más prevalentes, es fundamental poder acceder a una mayor cantidad de muestras de pacientes. Una de las finalidades es poder tener más volumen de análisis y también más calidad en la investigación.

Por poner ejemplos, la leucemia o los linfomas son tipos de cáncer relativamente frecuentes en adultos, afectan a unas 5.000 y 7.000 personas, respectivamente, cada año en España. Sin embargo, estas cifras no son apenas comparables con la incidencia de los cánceres más frecuentes (colorrectal (41.441 casos), próstata (33.370 casos), pulmón (28.347 casos) o mama (27.747 casos), según los últimos datos de la Sociedad Española de Oncología Médica -SEOM - 2017). Además, existen decenas de subtipos de leucemia diferentes y más de 30 subtipos de linfomas. Esto hace que algunas de estas enfermedades sean absolutamente minoritarias, lo que supone aún más dificultades para la investigación si no se consigue un número de muestras importante.

Este convenio muestra igualmente un espíritu de equipo y una garantía de futuro en la investigación de las enfermedades hematológicas malignas en Catalunya. Catalunya cuenta con muchos hospitales de referencia en estas dolencias y, entre ellos, uno de los más importantes es la red de hospitales del ICO (ICO Hospitalet, ICO Badalona, ICO Girona y ICO Tarragona y Terres de l’Ebre). Por este motivo, contar con este centro como socio estratégico es de vital importancia para el Instituto de Investigación Josep Carreras, que, por su parte, es uno de los principales centros de referencia a nivel mundial exclusivamente dedicados a la lucha contra estas enfermedades.

Este convenio de colaboración también propone un escenario adecuado para los ensayos clínicos que persiguen fundamentalmente dos objetivos: contribuir a mejorar el tratamiento del cáncer y ofrecer a los pacientes las mejores alternativas terapéuticas, con la evaluación de nuevas estrategias en los tratamientos.

Los próximos días 6 y 7 de marzo el Paraninfo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona acogerá a algunos de los máximos expertos internacionales en heterogeneidad clonal del cáncer. Este concepto implica la necesidad de un nuevo abordaje en la investigación y en el tratamiento del cáncer. Éste es el tema central de la Conferencia ICREA-Fundación Josep Carreras “Heterogeneidad tumoral y evolución del cáncer: desde la bioinformática hasta la práctica clínica”.

Este evento, que cuenta con el apoyo de ICREA, la Fundación Josep Carreras y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, contará con científicos nacionales de excepción como el Prof. Josep Tabernero, del Instituto de Oncología del Hospital de la Vall d’Hebron (VHIO); el Prof. Joan Seoane, profesor ICREA y miembro del mismo centro; la Prof. Núria López-Bigas, profesora ICREA y miembro del Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB) ; el Dr. Jaume Mora, jefe de oncología pediátrica del Hospital Materno infantil Sant Joan de Déu de Barcelona; el Prof. David Torrents, profesor ICREA y miembro de Barcelona Supercomputing Center, el Prof. Pablo Menéndez, profesor ICREA y director científico del Campus Clínic-UB del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y el Prof. Ignacio Varela, investigador principal del Instituto de Biotecnología y Bioingeniería de la Universidad de Cantabria A nivel internacional destacan líderes mundiales como el Prof. Carlo Maley, de la School of Life Science de la Arizona State University; el Prof. John Dick, del Princess Margaret Center en Toronto; el Prof. Peter Dirks, del 'The Hospital for Sick Children' de Toronto; la Prof. Christina Curtis de la Stanford University School of Medicine; el Prof. Eric Hollander del Fred Hutchinson Cancer Center a Seattle o el Prof. Alberto Bardelli, Presidente de la Asociación Europea de Investigación oncológica, entre otros (ver programa completo: http://www.icreafijcconference.com/programa ).

Los avances que se han producido en biología molecular y genómica en los últimos diez años han hecho que se inicie una nueva etapa en la investigación translacional del cáncer. La visión del cáncer, que antes se basaba en el estudio del tumor como un conjunto homogéneo de células malignas por la adquisición secuencial de mutaciones driver, ha virado hasta tener que considerar el tumor como un conjunto de subclones diferentes.

Ya en 1976, Nowell consideró la evolución de los tumores de acuerdo a la teoría de Darwin y propuso que la inestabilidad genética es la responsable de la heterogeneidad en las células tumorales. Este concepto concluye que todos los tumores son ecosistemas de clones celulares que evolucionan. Esto es fundamental para el manejo clínico de los pacientes, tanto para el diagnóstico como para el tratamiento y seguimiento dela enfermedad.

Los estudios que demuestran esta teoría han ido ganando en complejidad a lo largo de los últimos años. Gracias a la citogenética y secuenciación Sanger, y posteriormente a los estudios de FISH y más recientemente de secuenciación masiva se ha realizado un avance exponencial en la caracterización genética del cáncer. Por lo tanto, el estudio del cáncer se ha convertido en un complejo proceso evolutivo y adaptativo de diversificación genética.

La heterogeneidad clonal genera por lo tanto muchas cuestiones: ¿cómo conseguir atacar a células malignas tan diferentes entre sí?, ¿por qué unos pacientes tienen recaídas y otros no?, ¿llegaremos alguna vez a lograr respuestas completas en los pacientes a largo plazo usando monoterapias dirigidas o será necesario combinar fármacos y tratamientos?, ¿deberíamos aplicar este conocimiento emergente a la forma en que se mide la enfermedad mínima residual en los estudios de seguimiento?...

Durante dos días, destacados investigadores y médicos se reunirán para revisar los retos actuales en el diagnóstico, tratamiento, seguimiento del cáncer y la resistencia a las terapias. También se discutirá sobre las futuras estrategias y herramientas para diseccionar la heterogeneidad intratumoral desde el punto de vista de investigación básica y clínica.

+ información en http://www.icreafijcconference.com

Miyako Yamamoto y sus colegas del Grupo de Inmunohematología y Glicobiología del IJC han publicado el artículo titulado: Crosstalk between ABO and Forssman (FORS) blood group systems: FORS1 antígeno synthesis by ABO gene-encoded glycosyltransferases en la revista Nature Scientific Reports.

El Dr. Fumiichiro Yamamoto, jefe del grupo, es reconocido por haber descubierto los mecanismos genéticos que hay detrás del complejo sistema de moléculas que determinan los grupos sanguíneos ABO y que recubren el exterior de las células sanguíneas. Comprender cómo funcionan y la complejidad de los grupos sanguíneos es esencial en el tratamiento de los trastornos de la sangre, especialmente cuando se hacen transfusiones sanguíneas. Además de los grupos ABO, hay otros tipos de "marcas" en las células de la sangre y, una de ellas, es fabricada por la sintetasa del glicolípido Forssman (FS), que produce el antígeno de Forssman (FORS1). Se pensaba que los humanos no tenían esta molécula sobre las células de la sangre, pero algunos individuos del grupo sanguíneo A lo tienen. El antígeno de Forssman también puede estar presente en algunos casos de cáncer, pero aún no se conoce exactamente qué conexión tiene con la enfermedad.

En este trabajo, el grupo del Dr. Yamamoto describe el mecanismo increíblemente complejo por el que el sistema ABO puede fabricar la señal Forssman bajo ciertas condiciones. Este es un paso importante en el camino hacia el descubrimiento del mecanismo completo y la forma en que podría estar implicado en el cáncer. Este tipo de investigación básica es una etapa esencial en el proceso de descubrir nuevos fármacos para interferir en los mecanismos de las células y así poder prevenir el cáncer o tratarlo.

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Por otra parte, el Dr. Emili Cid, investigador postdoctoral de este grupo, también ha publicado un trabajo llamado: Non-AUG start codones responsible for ABO weak blood group alelo donde Initiation mutante backgrounds, en la revista Nature Scientific Reports.

La información genética inscrita en la secuencia de nucleótidos del ADN se transcribe a ARN que, a su vez, se traduce en la secuencia de aminoácidos de la proteína. Este flujo se conoce como el Dogma Central de la Biología Molecular.

La traducción sigue el código de conversión de tres nucleótidos, llamados codones, que son la unidad básica de información en el proceso de traducción, y que especifican uno de los veinte aminoácidos posibles o un codón de terminación. En los animales, la iniciación de la traducción se realiza mediante un codón de metionina (AUG). Cuando este codón inicial está mutado, las proteínas, en la mayoría de los casos, no se sintetizan, pero hay excepciones. Se creía que quizás alguno de los codones de metionina siguientes sería usado como codón de iniciación.

En este trabajo, el Dr. Cid y sus colegas estudiaron la enzima (llamado glicotransferasa A) que transfiere un azúcar para hacer el antígeno A los grupos sanguíneos ABO, fenómeno a tener muy en cuenta para las transfusiones de sangre. Se conocen muchas mutaciones del gen ABO que codifica esta enzima y que alteran el codón de iniciación de la traducción por otro aminoácido inactivando así su traducción.

Pero, curiosamente, se ha demostrado que en algunos casos a pesar de tener estas mutaciones algunos individuos todavía exhibían una expresión débil de los antígenos por lo que la actividad enzimática no se había perdido completamente. Sin embargo, el mecanismo molecular responsable se desconocía.

Los investigadores prepararon decenas de constructos de expresión del gen ABO que contenían diversas mutaciones y determinaron la expresión de los antígenos A. Se hizo un descubrimiento inesperado y sorprendente: en vez de utilizar los codones internos de metionina para comenzar la traducción de la glicosiltransferasas, era un codón diferente del de metionina lo que se usaba para iniciar la traducción.

Además de esta de observación, también demostraron la importancia de la región de la transmembrana de la enzima para la actividad enzimática ya que la enzima debe estar dentro del aparato de Golgi (una zona especial de las células) para ser funcional.

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