Existen muchos genes anti-cáncer que en los tumores humanos dejan de estar activos, lo que les impide llevar a cabo su función protectora contra la transformación de las células. Uno de los principales mecanismos que usa la célula cancerosa para silenciar estos genes “buenos” es añadir una modificación química llamada metilación, la cual provoca la pérdida de expresión del gen. Como se trata de una adición de un simple grupo “metilo”, se han diseñado fármacos que borran esta señal y se ha aprobado su uso en cáncer. La principal aplicación de estos medicamentos hipometilantes ha sido en las enfermedades malignas de la sangre, como las leucemias.

Un artículo liderado por el Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de investigación ICREA y catedrático de genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona, publicado en la revista British Journal of Haematology, muestra cómo el mapa de la metilación del ADN en una leucemia común predice si el paciente responderá al tratamiento. En el estudio han colaborado también los grupos de los Dres. Lurdes Zamora, Blanca Xicoy y Francesc Solé del Instituto Josep Carreras, así como investigadores del Hospital Vall d’Hebron y la Universidad de Bolonia.

“Nuestra investigación ha analizado cerca de 1 millón de señales de metilación del genoma en pacientes afectados por un cáncer de la sangre denominado síndrome mielodisplásico y que han sido tratados con el fármaco desmetilante. Hemos encontrado una “huella dactilar” epigenética que se asocia a una buena respuesta clínica a estos medicamentos, lo que puede ayudar a detectar de forma precoz las personas que tendrían resistencias y empezar a diseñar o administrar tratamientos alternativos en las mismas”, comenta el Dr. Esteller sobre el artículo publicado en la revista oficial de la Sociedad Británica de Hematología.

El Dr. Esteller explica que detectaron patrones generales ligados a la eficacia del fármaco hipometilante, pero también genes sueltos, lo que podría facilitar el desarrollo de biomarcadores rápidos y relativamente baratos para seleccionar los pacientes respondedores y preparar estrategias de rescate para el resto. El investigador añade: “los genes que hemos encontrado nos dan pistas de los mecanismos implicados en la sensibilidad a estos agentes hipometilantes. Algunos de ellos son genes supresores tumorales que ahora se “despiertan” para inhibir la proliferación de los tumores, como era de esperar. En otros casos, sin embargo, lo que seguramente hace la re-activación de genes por el fármaco es producir proteínas (antígenos) y otras moléculas que alertan a nuestro sistema inmune para que luche contra la enfermedad. Son datos que apoyan aún más el uso de la inmunoterapia contra el cáncer, que seguramente funcionará aún mejor combinada con el uso de fármacos epigenéticos, como los medicamentos desmetilantes incluidos en nuestro estudio”.

El Dr. Vincenzo Calvanese habla con pasión de sus proyectos y objetivos de investigación. Formado en biotecnologías farmacéuticas en la Universidad de Bolonia (Italia), se trasladó a Madrid para aprender sobre la diferenciación epigenética de las células madre en el CNIO y el CNB y es allí donde se doctoró. Más tarde, Calvanese centró su investigación en las células madre hematopoyéticas (de la sangre) en la Universidad de California, en Los Ángeles, EE.UU., para finalmente establecer su propio laboratorio en la University College de Londres, Reino Unido. Ahora, con su reciente beca ERC Consolidator en el bolsillo, que es uno de los mejores y más exclusivos programas de financiación para investigación en Europa, abrirá un nuevo laboratorio en el Instituto Josep Carreras y se unirá a su lucha contra la leucemia.

La investigación traslacional une lo mejor de dos mundos: el conocimiento fundamental sobre la biología humana con las necesidades de innovación práctica en beneficio de los pacientes. Por pura curiosidad, a Calvanese le fascina la capacidad de las células madre de convertirse en cualquier otro tipo de célula, a través simplemente de uno u otro fragmento de su información genética. Por eso uno de sus objetivos es comprender los determinantes moleculares de este tipo de célula tan especial y qué hace que una célula madre sea... una célula madre.

En la práctica, desentrañar el potencial de las células madre hematopoyéticas será decisivo para avanzar en la ciencia del trasplante de médula ósea, una terapia que salva vidas en los cánceres hematológicos, y para luchar contra las células madre del cáncer, aquellas células cancerosas que a menudo son resistentes a la quimioterapia y que conducen al desarrollo del tumor o a la recaída. Para ello, el laboratorio de Calvanese, que se llamará "Identidad de las Células Madre Hematopoyéticas", trabajará en estrecha colaboración con todos sus nuevos compañeros del Instituto Josep Carreras, algunos de los cuales ya conoce bien.

"El Instituto de investigación contra la Leucemia Josep Carreras alberga una mezcla única de perfiles, desde la ciencia más básica hasta la investigación clínica orientada al paciente, todo ello centrado en el cáncer de la sangre. Hay un gran potencial para empezar algo grande", explica Calvanese, y añade que "Barcelona es uno de los mejores polos científicos del sur de Europa y, para mí, es como volver a casa".

Pero, ¿por qué otro laboratorio sobre células madre hematopoyéticas (CMH)? Como explica Calvanese, "la existencia de las CMH se demostró experimentalmente hace más de 60 años y, por ello, son una base sólida para estudiar las células madre. Aunque todavía se debate la existencia de células madre en otros tejidos, las CMH están muy bien caracterizadas y por lo tanto son uno de los mejores modelos para estudiar las propiedades de las células madre adultas, cómo se establecen en el embrión y cómo se mantienen durante la vida".

A sus proyectos no les falta ambición y uno de sus "enfoques" será intentar recrear in vitro las complejas señales que conducen a la maduración de las células madre, algo nunca se ha llegado a alcanzar del todo y que es decisivo para proporcionar un suministro estable de CMH derivadas de células pluripotentes para su regeneración en el futuro. Para ello, el laboratorio de Calvanese contará con las últimas tecnologías, como la transcriptómica espacial single-cell, genómica de vanguardia, proteómica y el análisis computacional.

El Instituto crece y no podemos estar más entusiasmados con los nuevos talentos que se unen a nuestra familia, escribiendo parte de nuestra historia y ayudándonos a alcanzar el día en que la leucemia sea una enfermedad 100% curable, para todo el mundo. Bienvenido, Vincenzo, y ¡mucha suerte!

Investigadores de las empresas VIVEbiotech, Integra Therapeutics y OneChain Immunotherapeutics, el Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) y el Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) se han unido para diseñar con inteligencia artificial y producir partículas virales de nueva generación que se aplicarán en terapias avanzadas. Estas partículas se podrían utilizar en las inmunoterapias, como el tratamiento por CAR-T, para tratar múltiples cánceres y enfermedades raras como la anemia familiar por deficiencia de la piruvato quinasa.

El proyecto ha sido seleccionado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y el Centro para el Desarrollo Tecnológico y de Innovación (CDTI) después de valorar el impacto que puede generar en la salud, se llevará a cabo entre 2024 y 2027, y recibirá una financiación 3,8 millones de euros en el marco del programa TransMisiones.

«Estamos contentos de anunciar esta alianza con empresas y centros de investigación españoles con amplio conocimiento y experiencia en toda la cadena de valor en la investigación, desarrollo y fabricación de terapias avanzadas para el tratamiento de enfermedades raras y oncología» comenta el Dr. Gurutz Linazasoro, CEO de VIVEbiotech. VIVEbiotech, con sede en San Sebastián, es una compañía especializada en el desarrollo y la fabricación de vectores lentivirales.

La Dra. Avencia Sánchez-Mejías, CEO y cofundadora de Integra Therapeutics, compañía que desarrolla herramientas de escritura genética en Barcelona, explica que incorporar la IA como aliada en la terapia celular tiene un gran potencial: «Los algoritmos de IA que se utilizan para el procesamiento de textos, por ejemplo con ChatGTP, también se pueden aplicar en biología. La herramienta que crearemos nos permitirá diseñar nuevas secuencias de ADN y nuevas funciones de proteínas que antes no eran factibles, y obtener más rápidamente un producto terapéutico universal para una enfermedad específica».

La terapia celular es una técnica importante para el tratamiento de enfermedades complejas o de mal pronóstico. Tradicionalmente la terapia celular se ha realizado en células extraídas de los pacientes que, después de ser modificadas en el laboratorio, son readministradas al paciente.

«Con el avance que proponemos, la terapia CAR-T podrá llevarse a cabo directamente dentro del paciente, administrándole estos nuevos vectores virales, lo que representa importantes ventajas respecto a la manufactura ex vivo en ahorro de tiempo y coste y también en comodidad para el paciente que ya no tendrá que someterse a la aféresis, es decir, a la extracción de sus células» explica el Dr. Víctor Manuel Díaz, director Científico de OneChain Immunotherapeutics. OneChain Immunotherapeutics es una spin-off del Instituto Josep Carreras que desarrolla terapias CAR-T para enfermedades oncológicas.

«Mediante la aplicación de la IA con técnicas de evolución dirigida, optimizaremos la eficiencia y precisión del proceso de identificación, dirección y entrega de las nuevas partículas virales a células concretas del organismo del paciente para que actúen, únicamente, en aquellas células que necesitan ser tratadas» detalla el Dr. Marc Güell, que dirige el Laboratorio de Biología Sintética Traslacional en la UPF.

Por su parte, el grupo de Inteligencia Artificial para el Diseño de Proteínas de la Dra. Noelia Ferruz en el IBMB-CSIC se centrará en la implementación de modelos de lenguaje para la generación de proteínas con propiedades a la carta. «Estos modelos mejorarán retroalimentándose con los resultados obtenidos por el resto de miembros del consorcio, alcanzando cada vez eficiencias más elevadas» ha comentado Ferruz.

La vehiculización de las herramientas de terapia génica y edición génica es, seguramente, el reto más importantes en el desarrollo de alternativas terapéuticas eficaces cuando la célula diana a modificar es la célula madre hematopoyética. «La generación de vectores eficaces para la modificación genética de células madre hematopoyéticas nos permitirá abordar un número importante de enfermedades raras, sin una cura eficaz a día de hoy, y que son devastadoras para los pacientes afectos y todo su entorno familiar y social» comenta el Dr. José-Carlos Segovia, jefe de la División de Tecnología Celular en el CIEMAT.

Aunque este proyecto se focalizará en hacer más seguras y eficientes las inmunoterapias que se usan para tratar cánceres y la edición de células madre hematopoyéticas, que permitirá tratar enfermedades raras cómo las anemias familiares hereditarias, en un futuro, esta técnica se podría aplicar para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y el envejecimiento.

Un consorcio liderado por OneChain Immunotherapeutics (OCI), spin-off del Instituto Josep Carreras (IJC) y el Dr. Pablo Menéndez, participada por la Fundación Josep Carreras, ha recibido apoyo del Ministerio de Ciencia, innovación y universidades, para llevar a fase clínica una innovadora terapia que podría tratar hasta un 80% de los pacientes de leucemia linfoblástica aguda tipo T (LLA-T), una patología poco frecuente que afecta a niños (60%) y adultos, y que cuenta con escasas opciones terapéuticas. El proyecto, que tendrá una duración de tres años, contará con la participación del Instituto de investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del Banco de sangre y tejidos (Banc de Sang i Teixits).

El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda tipo T, una de las formas más agresivas de leucemia, ha dependido históricamente de la quimioterapia intensiva. Sin embargo, a pesar de la mejora en las tasas de supervivencia, esta terapia conlleva efectos devastadores para los pacientes. Además, un porcentaje significativo de los mismos no responden al tratamiento. “Para los pacientes que han experimentado una recaída, encontrar tratamientos efectivos es particularmente difícil”, explica el doctor Víctor M. Díaz, director de investigación de la empresa, “nuestra terapia representa una esperanza para ellos”.

El enfoque de OCI se basa en la tecnología CAR-T, un tipo de inmunoterapia que consiste en extraer células inmunitarias del propio paciente para modificarlas en el laboratorio y aumentar su capacidad de reconocer y atacar a las células cancerosas. Una estrategia que ya ha mostrado resultados prometedores en otras formas de leucemia y linfomas. “Nuestra intención es hacer madurar esta terapia en los tres años que dura el proyecto para lanzar un primer ensayo clínico en humanos”, añade Diaz.

Atacar una misma célula por distintos sitios

La terapia desarrollada por OCI atacará simultáneamente dos dianas presentes en las células cancerosas, haciéndola más efectiva y ampliando el número de pacientes que podrán ser tratados. La terapia CAR-T todavía no es una opción consolidada frente a las leucemias de células T, como la LLA-T, ya que las células T tumorales y las células T sanas presentan las mismas moléculas en su superficie. Como consecuencia, las CAR T dirigidas a las LLA-T destruyen ambos tipos de células, provocando una inmunodepresión grave en los pacientes.

OCI ya ha desarrollado una CAR-T dirigida a la proteína CD1a, una diana segura y sin apenas presencia en tejidos sanos. Sin embargo, esta molécula está presente solo en el 30-40% de los pacientes de LLA-T. "La primera terapia CAR T que desarrollamos, dirigida al antígeno CD1a, ya se encuentra en ensayos clínicos, demostrando su seguridad y eficacia para un grupo específico de pacientes", explica Díaz. “Incorporando una segunda diana a nuestra estrategia, no solo aumentamos el porcentaje de pacientes que podríamos tratar —hasta un 80%—, sino que también fortalecemos la efectividad de la terapia”, continua.

La concesión de esta financiación, dentro del marco de ayudas a proyectos de colaboración público-privada del Ministerio de Ciencia e Innovación, es el resultado de un reconocimiento que se concede a proyectos que ya han alcanzado una fase avanzada de desarrollo y están listos para dar el salto hacia la aplicación clínica. "Estamos en una posición única para hacer una diferencia real en la vida de los pacientes, ampliando nuestras terapias para incluir a aquellos que antes tenían pocas opciones", concluye Díaz.

Leucemia linfoblástica aguda tipo T: una enfermedad rara

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer que afecta la medula ósea, el tejido blando dentro de nuestros huesos donde se producen las células sanguíneas, y se caracteriza por la producción excesiva de linfocitos (glóbulos blancos) inmaduros que no funcionan correctamente. Estos linfocitos anormales se multiplican rápidamente, interfiriendo con la producción de células sanguíneas sanas y pudiendo extenderse en pocos meses a diferentes partes del cuerpo, como el sistema linfático, el hígado o el bazo.

Se trata de un cáncer agresivo y poco común, con una incidencia de en torno a 1,5 casos por 100.000 habitantes en países desarrollados. Dependiendo del tipo de célula afectada, existen dos tipos de LLA, la LLA de células B (LLA-B) y la LLA de células T (LL-T). Esta última es aún menos frecuente – se diagnostican unos 100 casos al año en España – representando alrededor del 10-15% de todas las leucemias agudas en niños y entre el 20- 25% de aquellas que afectan a adultos.

Se trata de una enfermedad muy heterogenia y con muchos subtipos, lo que dificulta su investigación y el desarrollo de tratamientos efectivos. Por eso, la innovación y el desarrollo de terapias dirigidas es fundamental para aumentar las opciones de tratamientos de estos pacientes.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es la leucemia más frecuente en adultos, pero en niños es una enfermedad rara. Aunque la LMA infantil tiene una incidencia de unos 7 casos por cada millón en países desarrollados, su supervivencia global ronda el 75%, lo que significa que aún hay margen de mejora: hasta el 40% de los niños recaen, con apenas un 30% de probabilidad de supervivencia a largo plazo.

La progresión de la LMA depende de un subconjunto específico de células muy escasas llamadas células madre leucémicas, que se encuentran en la médula ósea y son resistentes a las quimioterapias que se suelen aplicar ante esta enfermedad, como la citarabina. Esto provoca que haya recaídas tras tratamientos aparentemente exitosos. En anteriores investigaciones se descubrió este tipo de células se encuentran en estado latente debido a la baja concentración de oxígeno en la médula ósea (condiciones de hipoxia) y esto podría explicar en gran medida su resistencia.

En una reciente publicación en HemaSphere, revista oficial de la Asociación Europea de Hematología, investigadores del Laboratorio Menéndez del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras descubrieron que tratar las células tumorales con un inhibidor de la respuesta a la hipoxia sensibilizaría las células madre leucémicas a la citarabina y ayudaría a reducir significativamente la población de estas células promotoras del cáncer, tanto in vitro como in vivo. La investigación fue una colaboración conjunta entre el Laboratorio Menéndez e investigadores de otras instituciones de España, Francia, Países Bajos y Australia.

El equipo, encabezado por la Dra. Talia Velasco (miembro del Laboratorio Menéndez en el momento del estudio), utilizó tecnología puntera para identificar a pacientes infantiles con leucemia mieloide aguda de alto riesgo y analizar el perfil transcripcional de miles de células leucémicas individuales. El análisis demostró que el sistema celular de la hipoxia estaba sobreactivado en prácticamente todas las células leucémicas en comparación con las sanas. A continuación, probaron la sensibilidad a la citarabina con y sin BAY87-2243, un inhibidor del sistema de hipoxia, en células cultivadas y en tumores reales injertados en ratones de laboratorio especialmente producidos.

Los resultados mostraron que la combinación de ambos fármacos potenciaba la eficacia del tratamiento, con una reducción significativa de las células leucémicas. Antes de que el enfoque combinatorio llegue a la clínica deberán abordarse algunos inconvenientes, ya que la administración de fármacos en la médula ósea es escasa y también deberían resolverse las posibles interacciones. Sin embargo, con los fármacos que ya están en el mercado, o muy cerca de estarlo, se debería encontrar pronto una solución, añadiendo así una nueva bala al arsenal para luchar contra la leucemia mieloide aguda infantil.

La investigación ha sido financiada gracias a las aportaciones del programa MSCA H2020 de la UE, la Asociación Española contra el Cáncer y la Deutsche Jose Carreras Stiftung.