Todos procedemos de una única célula, que se multiplica una y otra vez para producir todos los tejidos de nuestro cuerpo y mantenerlos sanos y en funcionamiento. Esto tiene dos consecuencias: en primer lugar, muchas de estas células deben cambiar y diferenciarse para desarrollar las funciones específicas de cada tejido. Al hacerlo, pierden la capacidad de convertirse en otros tipos de células. En segundo lugar, algunas células deben permanecer indiferenciadas para regenerar y sanar el tejido cuando sea necesario. Esto es especialmente relevante en el caso de la sangre, un tejido que se regenera continuamente.

La pregunta es: ¿Cómo sabe una célula cuándo debe permanecer indiferenciada y cuándo debe cambiar? La respuesta es sencilla: se lo dicen las unas a las otras. Entre las células de un tejido hay interferencias intensas, que principalmente se producen a través de las interacciones con una proteína de su superficie, llamada NOTCH1. En algunas células, cuando esta proteína une sus ligandos en otras células, lanza el mensaje de que se diferencien. Los científicos han intentado comprender cómo las células que no se diferencian ignoran estos intercambios mientras expresan NOTCH1.

En un reciente trabajo publicado en la revista de referencia Nature Communications, el equipo dirigido por la Dra. Anna Bigas, jefa de grupo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del Instituto de Investigación Hospital del Mar, ha descubierto que las células madre hematopoyéticas (HSC) no diferenciadas bloquean su propia proteína NOTCH1 con la proteína JAGGED1, aislándose eficazmente de su fondo celular. Los hallazgos han sido posibles gracias al uso de tecnología puntera, especialmente la secuenciación single-cell de ARN y nuevas imágenes de interacciones proteínicas.

Además, los resultados de los análisis descubrieron que las interacciones entre NOTCH1 y JAGGED1 distaban mucho de ser espontáneas y que formaban parte de una vía celular predeterminada. De hecho, hallaron una tercera proteína, FRINGE, que afinaba las regiones de interacción de NOTCH1 y JAGGED para mejorar sus áreas de contacto y facilitar la unión.

En conjunto, estos hallazgos podrían explicar por qué los esfuerzos por cultivar una gran población de células madre in vitro para la medicina regenerativa no logran producir células con capacidad de autorrenovación y diferenciación a largo plazo. Comprender e imitar este mecanismo celular puede allanar el camino hacia nuevos avances en la generación de células madre hematopoyéticas.

El equipo de investigación ha sido liderado por la Dra. Roshana Thambyrajah, del laboratorio Bigas-Espinosa, y ha contado con la colaboración de los grupos del Dr. Eduard Porta y el Dr. Manel Esteller, del Instituto Josep Carreras, el Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, la Universidad de Manchester, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge. El trabajo es también una colaboración con las redes españolas CIBERONC y CIBER-BBN.

Las alteraciones de las modificaciones químicas que controlan la expresión de los genes, conocidas como epigenética, han demostrado ser una de las propiedades más características de todos los tumores humanos. Esta constatación ha llevado al desarrollo de una investigación farmacológica muy intensa para encontrar medicamentos que actúen contra el cáncer a ese nivel. Actualmente, existen nueve fármacos epigenéticos aprobados para su uso en oncología, especialmente en leucemias, linfomas y tumores de las partes blandas. Sin embargo, los investigadores se seguían preguntando: ¿por qué algunos de estos pacientes responden clínicamente a estos compuestos mientras que otros muestran resistencia a su acción?

Un reciente artículo firmado por el Dr. Ignacio Campillo y Marta Casado, investigadores del grupo de Epigenética del Cáncer, liderado por el Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, profesor de Investigación ICREA y catedrático de genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona, da la primera respuesta a esta pregunta al mostrar cómo la persistencia de ciertas células tumorales, portadoras de mutaciones específicas, se asocia a la falta de beneficio clínico de estos principios farmacológicos.

La investigación, publicada en la revista Cancer Research Communications, la revista oficial de la American Association for Cancer Research (AACR) para la publicación rápida de resultados de interés, es un esfuerzo conjunto de varios grupos del Instituto Josep Carreras, entre ellos las especialistas en single-cell, Dra. Elisabetta Mereu y Dra. Caterina Mata, y los investigadores clínicos Dra. Lurdes Zamora, Dra. Blanca Xicoy, Dr. Gaël Roué y Dr. Franscesc Solé.

“Decidimos focalizar nuestro estudio en un tipo de cáncer de la médula ósea, donde se forman las células sanguíneas de la leucemia, denominado síndrome mielodisplásico, porque su opción de tratamiento es un fármaco epigenético denominado azacitidina, un inhibidor de la metilación del ADN. Estudiamos qué ocurría a nivel del ADN y de las proteínas en miles de células separadas de estos pacientes en dos puntos temporales: antes y después de recibir la terapia epigenética”, explica Dr. Esteller sobre la investigación. “Logramos caracterizar más de 30 subtipos celulares y 50 genes, observando que los pacientes en los que el tratamiento farmacológico tenía efecto poseían un perfil particular a nivel de célula individual: presentaban un descenso del número de mutaciones en las células madre progenitoras y en granulocitos y monocitos inmaduros. Esto permite suponer que si no eliminamos estas células primitivas alteradas, que aparecen en una etapa temprana del proceso tumoral, la terapia tiene pocas posibilidades de éxito. La buena noticia para los pacientes resistentes al fármaco epigenético es que hemos detectado que algunas de las nuevas mutaciones que aparecen pueden ser ahora diana de otros medicamentos dirigidos especialmente contra ellas. Como si se tratara del juego del gato y el ratón entre el médico y el cáncer, la fortaleza del tumor contra un fármaco le genera vulnerabilidad frente a otro medicamento. De ahí la importancia de los estudios moleculares a nivel de single-cell que permiten predecir no solo el pronóstico de la enfermedad sino también a qué puede ser sensible esa leucemia”, concluye el investigador.

La investigación ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación español, la Marie Skłodowska-Curie Action, la Fundación CELLEX y la Fundación "La Caixa", entre otros.

La inmunoterapia está mejorando ya las opciones de tratamiento en muchos cánceres, pero los grupos de investigación siguen explorando formas de potenciar el sistema inmune del organismo y dirigirlo contra el tumor.

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Hospital Universitario 12 de Octubre han desarrollado una nueva inmunoterapia contra el mieloma múltiple que ha demostrado, en el laboratorio, ser más efectiva que la inmunoterapia que se emplea ahora de manera preferente.

La nueva inmunoterapia se basa en las llamadas células puñal, por su acrónimo en inglés, células STAb. Ha sido probada solo en modelos experimentales, por lo que aún debe superar ensayos clínicos en humanos y por tanto pasarán al menos dos años antes de que llegue a la clínica.

En el trabajo, publicado en la revista Science Translational Medicine, han participado las doctoras Clara Bueno y Aida Falgas, del grupo de Biología de células madre, leucemia del desarrollo e inmunoterapia, y ha sido coordinado por el Dr. Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO. Se trata de una colaboración de esta unidad con el Instituto Josep Carreras; el Hospital Clínic de Barcelona; y las Universidades de Salamanca y Complutense de Madrid.

Células ‘puñal’

El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más común en adultos, solo por detrás de los linfomas. En 2020 se diagnosticaron 176.404 nuevos casos de mieloma múltiple en todo el mundo y su incidencia se estima en 1,78 por cada 100.000 habitantes.

“En los últimos años estos cánceres se están empezando a tratar con inmunoterapia de células CAR-T -explica Luis Álvarez-Vallina-, que han supuesto una mejora sustancial respecto a las herramientas terapéuticas que existían antes. A pesar de ello, y aunque los pacientes tienen ahora supervivencias más prolongadas, se trata de una enfermedad en la que una proporción importante de pacientes recae, por lo que son necesarios tratamientos para las recaídas”.

Ventajas frente a la CAR-T convencional

El tratamiento con células CAR-T, cuyo nombre completo es terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (abreviado como CAR-T por el nombre en inglés), consiste en modificar en el laboratorio las células inmunitarias linfocitos T (los glóbulos blancos) de la persona enferma para que sean capaces de reconocer y combatir las células tumorales.

La investigación ha comparado este tratamiento con otra inmunoterapia celular basada en las células puñal o STAb-T, y que puede considerarse una evolución de las terapias con células CAR-T. En ambos casos, las células modificadas en el laboratorio reconocen un mismo antígeno, llamado BCMA, que solo está presente en las células tumorales. De esta forma las células modificadas se dirigen y atacan solo a las células de cáncer.

El estudio que ahora se presenta en Science Translational Medicine muestra que las células STAb-T superan a las CAR-T en que logran que otras células T del organismo, que no han sido modificadas, también combatan a las células cancerígenas, amplificando así el efecto de la terapia.

Además, las STAb-T superan un elemento que en cambio frena a las CAR-T. En algunos pacientes con mieloma múltiple el antígeno BCMA –que identifica a las células tumorales-- se encuentra en forma soluble cuando hay mucha carga tumoral. Sucede que el hecho de que el antígeno sea soluble impide la actividad de las células CAR-T, pero no afecta a las STAb-T, según muestra la investigación ahora publicada.

Memoria inmunológica

“Por último, también demostramos que las células STAb-T generan memoria inmunológica”, asegura Álvarez-Vallina. Tras recrear la enfermedad en los animales modelo y tratarles con células STAb-T, el equipo obtuvo células de diversos órganos, fundamentalmente bazo y médula ósea, y observaron la generación de células STAb-T de memoria.

“Esto es muy importante -explica Álvarez-Vallina- porque sabemos que la persistencia de las células CAR-T en el organismo, es decir la memoria inmunológica, se relaciona con la amplitud del efecto antitumoral y, por lo tanto, con un mejor control de la enfermedad. Que hayamos demostrado que en la inmunoterapia STAb-T también se genera células memoria probablemente está indicando que podríamos tener un control a largo plazo de la enfermedad en los pacientes tratados”.

El grupo de investigación aspira a hacer un ensayo clínico en colaboración con el Hospital Universitario 12 de Octubre para tratar a personas con mieloma múltiple con esta nueva inmunoterapia STAb-T.

El Instituto de investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), centro CERCA de la Generalitat de Catalunya, recibió la resolución de concesión provisional como Centro de Excelencia Severo Ochoa por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. El IJC es una de las 10 instituciones que ha recibido la acreditación en la convocatoria 2023, que lo sitúa entre los mejores centros de investigación del Estado en base a la excelencia, las aportaciones científicas, la capacidad de atracción de talento y el impacto económico y social, entre otros.

Este reconocimiento pone de relieve la excelente investigación llevada a cabo en el instituto, sus colaboraciones continuas y su compromiso con la sociedad, que han dado como resultado la incorporación de centenares de profesionales en los últimos años, la captación de financiación, la sostenibilidad del presupuesto estructural y el liderazgo de grandes proyectos internacionales.

La prestigiosa acreditación Severo Ochoa contribuirá a aumentar la visibilidad internacional del centro, así como el impacto científico, social y económico de los resultados de su investigación. Además, asegura la financiación del nuevo Plan Estratégico del IJC, con el objetivo de consolidar sus capacidades y contribuir a su liderazgo científico.

El director del Instituto, el Dr. Manel Esteller, expresó su agradecimiento por la acreditación, y comentó que supone “un reconocimiento al trabajo de los últimos cinco años del personal de nuestro joven instituto”. Por su parte, Ana Garrido, directora estratégica y gerente en funciones del Instituto de investigación contra la Leucemia Josep Carreras, valoró que “la suma de pequeños esfuerzos se ha traducido en una gran recompensa, un resultado exitoso que representa un antes y uno después para nuestro instituto. Como decía Pablo Neruda, si no escalas la montaña, nunca podrás disfrutar del paisaje. Agradezco a todo el equipo Instituto de investigación Josep Carreras haberla escalado con nosotros”.

La selección de los Centros de Excelencia Severo Ochoa se lleva a cabo a través de un riguroso y exigente proceso competitivo, que valora cuestiones como la organización, la financiación, los resultados de la investigación, el liderazgo internacional o la formación. La acreditación tiene una duración de cuatro años y supone un gran impulso para continuar trabajando, imparables, por una investigación de excelencia que contribuya a la mejora de los resultados y la curación de los pacientes afectados por la leucemia y otras hemopatías malignas.

OneChain Immunotherapeutics (OCI), empresa biotecnológica en fase clínica centrada en el desarrollo de terapias CAR T para el tratamiento de enfermedades oncológicas, ha anunciado el nombramiento del doctor Stefanos Theoharis como nuevo director general de la compañía. Sucederá en el cargo a Jorge Alemany, Ph.D., que ha ocupado esta posición desde la creación de la empresa en junio de 2020, y ahora se retira.

El Dr. Theoharis cuenta con más de veinte años de experiencia en el campo de la terapia celular y génica, el desarrollo empresarial, la gestión de programas y la fabricación. Su carrera incluye puestos clave como el de director de Negocios en Bone Therapeutics, una empresa con sede en Bélgica especializada en terapias celulares para trastornos ortopédicos, vicepresidente senior en Cell Medica y director de negocios en Apceth Biopharma GmbH. También ocupó cargos como director de desarrollo de negocio en la empresa de fármacos de ARN antisentido Isarna, y director de desarrollo de negocio en Roche, centrado en actividades de asociación para tecnologías emergentes. Antes de esto, también trabajó en Lazard, el banco de inversión global, asesorando a varias empresas de ciencias de la vida en fusiones y adquisiciones y operaciones de financiación. Se doctoró en el Imperial College de Londres en 2004, en terapia génica e inmunología.

«Estoy emocionado de aportar mi perspectiva al excepcional equipo de científicos y líderes empresariales que forman esta empresa», explica Theoharis. «Lo que realmente me entusiasma de este puesto es que la empresa es lo suficientemente joven como para tener un importante potencial de crecimiento y desarrollo y, al mismo tiempo, lo suficientemente madura como para haber establecido una sólida trayectoria y participar en proyectos apasionantes», añade.

Bajo la dirección del anterior CEO, el doctor Jorge Alemany, OCI ha alcanzado rápidamente hitos significativos en el campo de las terapias CAR T. Fundada en junio de 2020 como spin-off del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, la compañía alcanzó la fase clínica en menos de tres años y ha reforzado su pipeline con una nueva plataforma alogénica, un segundo programa contra tumores hematológicos y otro contra tumores sólidos. Además, OCI cerró con éxito una ronda de financiación pre-serie A hace apenas siete meses, recaudando 15 millones de euros en total, entre financiación dilutiva y no dilutiva.

Theoharis se incorpora a OCI en un momento crucial, con el objetivo de dirigir la empresa hacia una nueva fase de desarrollo de sus terapias. El nuevo director general tiene previsto centrarse en aspectos como la fabricación, el reclutamiento de pacientes y el acceso al mercado, y subraya la importancia de establecer asociaciones estratégicas para hacer avanzar los proyectos de OCI a la siguiente fase. «Una parte esencial de mi función será aportar a la empresa la reputación internacional y la red de contactos que he construido durante mis 20 años de trabajo en la industria farmacéutica. Me entusiasma contribuir a esta nueva fase de la empresa, en la que pretendemos crecer no sólo en nuestra cartera de productos, sino también en el desarrollo interno de nuestro equipo», afirma.

En este contexto de cambio y oportunidad, los miembros de la junta directiva de OCI también han expresado su entusiasmo por la llegada del nuevo CEO. «Stefanos posee una combinación excepcional de conocimientos científicos y experiencia empresarial, desarrollada a través de puestos clave en empresas biotecnológicas y farmacéuticas. Su profundo conocimiento de las terapias celulares y génicas, las terapias CAR y la inmuno-oncología encaja a la perfección con el potencial innovador de la empresa. Con Stefanos al timón, OneChain está bien preparada para embarcarse en su próxima fase de crecimiento», comenta Laura Rodríguez, principal de Invivo y miembro del Consejo de OneChain.