Llega la segunda edición del curso online “Next Generation Diagnosis in Leukemia”, coordinado conjuntamente por la Dra. Eulàlia Genescà (T-ALL-Team-ALL Research Group, Josep Carreras Leukaemia Research Institute) y el Dr. Francesc Solé (Coordinador Científico del Campus Can Ruti, MDS Group Leader y Coordinador de la Unidad de Microarrays). La edición 2022 tendrá lugar los días 9, 10, y 11 de mayo de 2022.

El objetivo del curso es mostrar la transformación del diagnóstico en las neoplasias hematológicas, especialmente a partir de la incorporación de las técnicas genómicas. La aplicación de estas técnicas requiere de conocimientos específicos y en el curso NEXT queremos explicar las últimas novedades sobre el tema, de la mano de expertos nacionales e internacionales de primer nivel.

Esta segunda edición, la hemos enfocado a las neoplasias hematológicas muy poco frecuentes como la mastocitosis, la leucemia de células plasmáticas, el linfoma esplénico de la zona marginal o la T-ALL. Además, continuaremos el debate sobre qué técnicas emplear en cada caso y qué (y cómo) debemos informar estos datos genómicos. Finalmente, intentaremos ver cómo nos puede ayudar a mejorar el diagnóstico hematológico el Big data y la Inteligencia Artificial.

El programa científico del curso está avalado por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y la fundación PETHEMA, y está disponible en esta página web.

En el enlace también os podéis registrar de forma gratuita. El curso está acreditado por la EACCME (European Accreditation Council Continuing Medical Education) con 9 créditos.

El curso “NEXT generation diagnosis in leukemia” es una de las pocas oportunidades que tienen los hematólogos para conocer las novedades en diagnóstico molecular y discutir su integración en el contexto clínico.

Hemos hablado con ellos y nos han contando sobre la importancia del estudio de la genómica para llegar a un mejor y más preciso diagnóstico de las leucemias y del resto de enfermedades, y por qué apuestan en NEXT por dar a conocer las últimas técnicas genómicas y de inteligencia artificial.

Este año se impartirá la segunda edición del NEXT, también en formato totalmente digital. ¿Qué ventajas os da este formato?

El curso 100% online nos permite llegar a una mayor audiencia, aunque sea a costa de una menor interacción. Al ser un curso orientado a profesionales y al diagnóstico clínico, por ahora priorizamos facilitar la asistencia. Quizás pasamos a una estructura mixta en las ediciones futuras, pero habrá que ver como lo organizamos.

Habéis optado por volver a hablar de la genómica en el diagnóstico. ¿Quedaron cosas en el tintero en la pasada edición?

La respuesta corta y rápida: ¡hay mucho de qué hablar! La genómica como tal implica distintas técnicas que nos dan datos genéticos de todo el genoma y son datos que no siempre son fáciles de interpretar. A cada tipo de leucemia hay que aplicar la técnica/s más adecuadas para su buen diagnóstico. El primer año, hablamos de las leucemias más frecuentes y este año nos centramos en las leucemias y los cánceres hematológicos más raros.

¿Qué diferencia el NEXT del resto de cursos que encontramos a nivel nacional relacionados con la leucemia?

NEXT, como su nombre indica, es algo en continua evolución, la idea es que cada año se incorpore nuevo conocimiento. El mundo de la genómica en el diagnóstico es un campo en continua evolución, por eso siempre hay cosas nuevas a explicar. Por ejemplo, los nuevos conceptos de análisis como el “big data” o “machine learning”, una forma de inteligencia artificial. Este es un nuevo campo que sin duda tendrá un impacto en el futuro del diagnóstico.

¿Qué ventajas tienen las técnicas genómicas frente a otras?

La mayor ventaja es que estas técnicas tienen una alta sensibilidad y gran resolución. Podemos identificar alteraciones genéticas que estén en muy pocas células leucémicas, es decir, que cada vez podemos detectar alteraciones más pequeñas. Es importante, por ejemplo, para detectar mutaciones responsables de la recaída de los pacientes. Estas mutaciones se encuentran en unas pocas células leucémicas ya en el momento del diagnóstico y, por tanto, es importante poder identificarlas.

¿Las técnicas genómicas son complementarias a las metodologías actuales?

SÍ, en algunas neoplasias más que en otras. Por ejemplo, en los síndromes mielodisplásicos es necesario primero hacer un cariotipo para después complementarlo con un estudio de secuenciación de los genes que tienen mayor implicación en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. En otras leucemias, sin embargo, como la leucemia linfoblástica tipo T, el cariotipo es muy poco informativo por lo que es muy importante aplicar la genómica para pronosticar la evolución del paciente.

¿Se puede hablar de números antes y después de aplicar la genómica en el diagnóstico?

La genómica se está empezando a aplicar en el diagnóstico, eso quiere decir que aún no podemos ver el “después”, pero sin duda lo habrá. Estamos haciendo pasos reales hacia la implementación de lo que llamamos medicina personalizada. Vamos a tener un nuevo abanico de posibles terapias basadas en la aplicación de fármacos dirigidos a los genes afectados, disponibles para usar en caso de recidiva del paciente. Este es el futuro al que queremos llegar y poco a poco vamos haciendo pasos hacia él.

¿Cómo ha evolucionado esta metodología en los últimos años?

Muy rápido, haciéndose cada vez más accesible. Se han reducido los costes de ejecución y la preparación del material necesario para secuenciar es cada vez más simple, eficiente y reproducible. El análisis de estos datos también se ha simplificado, lo que ha ayudado a que las técnicas de genómica se puedan usar hoy en día en la rutina hospitalaria.

¿Pensáis que es momento de actualizar los estudios de medicina e introducir el estudio de la genómica en las facultades?

Sin duda debemos orientar la formación de los futuros médicos hacia aquí. Todo este nuevo conocimiento genómico, que nos lleva a esta medicina personalizada, deberá de ser enseñado en las facultades de medicina, biología, farmacia…. y no solo esto, la inteligencia artificial y el machine learning también se va a aplicar en el diagnóstico. Debemos aprender a usar estas nuevas metodologías para conseguir hacer curables todas las enfermedades.

El primer ensayo con un medicamento de inmunoterapia CAR-T producido en San Pablo, pionero en Europa, para el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico y linfoma no-Hodgkin T CD30+ en recidiva o refractario, ha finalizado su Fase I con éxito . El proyecto está liderado por el Dr. Javier Briones, jefe de la Unidad de Hematología Clínica del Servicio de Hematología del Hospital de Sant Pau y jefe del Grupo de investigación de Inmunoterapia Celular y Terapia Génica del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau - IIB-Sant Pau y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

En la Fase I del ensayo, aprobado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), han participado 10 pacientes refractarios en todos los tratamientos convencionales aprobados, procedentes de diversas comunidades autónomas y de otros países europeos. Los objetivos del estudio se han centrado en la seguridad y en establecer la dosis óptima. En la Fase II se incluirán al menos 20 pacientes más. Según explica el Dr. Briones "los resultados se están analizando y se debe seguir haciendo el seguimiento, pero estamos muy satisfechos con los datos de seguridad y eficacia".

Los medicamentos celulares CAR-T de Sant Pau se fabrican a partir de los linfocitos T del mismo enfermo. La modificación genética incorporada mediante terapia génica permite que expresen un receptor para potenciar la destrucción del tumor, el “chimeric antigen receptor” y por eso se llaman CAR-T.

El CAR-T desarrollado por los investigadores de Sant Pau y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras es un medicamento de terapia avanzada fabricado a partir de un tipo de linfocito T llamado “de memoria” del propio paciente. Dentro del cuerpo, estas células son poco numerosas, pero extremadamente eficaces y normalmente son las encargadas de intervenir en la defensa del cuerpo en sucesivas infecciones del mismo patógeno.

Estas células tienen un poderoso efecto citotóxico, calidad de ser tóxicas frente a otras que están alteradas, y viven muchos años en nuestro cuerpo. “Seleccionamos estos linfocitos T de memoria del mismo paciente y los dotaremos de un “arma” que, cada vez que detecte uno de estos antígenos CD30, los que expresan las células tumorales del linfoma, las elimine. Así, de esta forma perpetua, en el cuerpo del paciente restaría un “detector y eliminador” de cualquier célula del linfoma que volviera a aparecer. En definitiva, es la modificación genética de los linfocitos T del propio paciente para que éstos ataquen células cancerosas", explica el Dr. Javier Briones, responsable clínico del proyecto.

El Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i San Pau - IIB Sant Pau, en colaboración con el Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña, obtuvo en 2020 el certificado de cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación por la producción de un medicamento de terapia avanzada. Esta certificación emitida por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) del Ministerio de Sanidad, permite la producción y control de calidad de medicamentos celulares tipo CAR-T en la sala blanca, un equipamiento especialmente diseñado para el desarrollo de medicamentos de terapia avanzada que permite a los investigadores de Sant Pau ofrecer tratamientos innovadores a sus pacientes.

Varios organismos y fundaciones han apoyado el proyecto de Sant Pau. La Fundación Josep Carreras contra la Leucemia y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han apoyado decididamente el proyecto con la adquisición de una parte importante del equipamiento y la provisión de fondos para la producción de fármacos para los 10 primeros pacientes. En este sentido, el Instituto Josep Carreras adquirió dos nuevos equipos de producción celular que se han ubicado en Sant Pau. Para la compra del primero, la Fundación Josep Carreras puso en marcha en 2018 una campaña de captación de fondos con el título: "La fábrica de células imparables". En otra campaña en 2019, la Fundación Josep Carreras recaudó más de un millón de euros para impulsar el inicio de este ensayo. Otros organismos como el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación “La Caixa” y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) también han apoyado el desarrollo de este proyecto de investigación.

Una población previamente inadvertida de células preleucémicas podría ser responsable de algunas recaídas en la leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), según un nuevo trabajo de investigación publicado por un equipo dirigido por el Dr. Pablo Menéndez, investigador del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, en estrecha colaboración con la Universidad de Oxford y clínicos del Hospital Sant Joan de Déu, Hospital Clínic y la Universidad de Salamanca, así como con el grupo español Pethema.

CD19 es una proteína característica que se encuentra en la superficie de los linfocitos B, las células inmunitarias productoras de anticuerpos, desde los progenitores más tempranos hasta los más maduros. Su presencia se mantiene incluso tras la transformación maligna en B-ALL y, por lo tanto, se considera un buen biomarcador para la identificación de leucemias de células B y una diana terapéutica muy utilizada en estrategias de inmunoterapia.

De hecho, el tratamiento de B-ALL con inmunoterapias dirigidas a CD19, como anticuerpos monoclonales biespecíficos, como los BiTE, o construcciones CAR-T, ha tenido un gran éxito para lograr remisiones completas en los últimos años. Sin embargo, es común encontrar recaídas en esos pacientes, lo que significa que todavía hay células que resisten la terapia, capaces de reiniciar la enfermedad.

En el trabajo, publicado en la revista especializada en hematología Blood, los investigadores encontraron que una población de células que carecen de CD19 (CD19-/CD22+) ya está presente tanto en condiciones fisiológicas como en pacientes con B-ALL. En estos pacientes, algunas de las células CD19- tienen el mismo patrón de mutaciones que la leucemia anterior y son parte de la carga leucémica, pero, al no mostrar CD19, no serán el objetivo de las inmunoterapias anti-CD19. Su presencia, pues, podría ser responsable de algunas de las recaídas.

Los resultados de la investigación tienen un alto valor clínico, ya que un análisis no demasiado complejo mediante citometría o técnicas moleculares podría determinar la presencia de la subpoblación CD19-/CD22+ en pacientes con B-ALL desde el principio, anticipando el riesgo de recaída después de un tratamiento exitoso contra CD19.

Además, los investigadores proponen que las terapias duales contra las células que expresan CD19 y CD22 podrían ser una estrategia para reducir las recaídas y mantener a los pacientes en remisión por más tiempo. Estas terapias duales ya se están desarrollando y es posible que pronto muestren su potencial en ensayos clínicos con pacientes reales.

La investigación ha sido realizada en el marco de la Red Nacional de Terapias Avanzadas (TERAV-RICORS) financiada por el ISCII y desarrollada por un equipo multicéntrico del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, Universidad de Salamanca, Hospital Clínic de Barcelona, Universidad de Oxford, ICO-Hospital Germans Trias i Pujol, Hospital Sant Joan de Déu y Oxford Biomedical Research Centre.

La Fundación Unoentrecienmil falló su octava beca al proyecto “B-ALL troubling epigenetic dysregulation might represent a new opportunity for therapy”, del Dr Manel Esteller, cuyo objetivo es el de encontrar nuevas terapias para los tumores originados por alteraciones epigenéticas, modificaciones sutiles que se producen en el núcleo de las células y que interfieren en su capacidad para usar la información contenida en los genes. De esta forma, la expresión de los genes puede verse modificada sin que se produzcan mutaciones en el ADN.

Si bien la explicación a muchos tipos de cáncer se encuentra en las mutaciones que se producen en el ADN y alteran permanentemente el funcionamiento de los genes en las células afectadas, el Dr. Esteller y su equipo centrarán su investigación en las modificaciones que se producen en la legibilidad o expresión de esos genes. Estos cambios no son permanentes y, de conocerlos y comprenderlos, pueden ser revertidos con las herramientas adecuadas.

Este trabajo ha obtenido para su elección la máxima puntuación por parte de la Agencia Española de Evaluación y Prospectiva, dependiente de la Secretaría de Estado de Investigación del Ministerio de Ciencia e Innovación de España. Los 100.000 euros de dotación de esta beca se destinarán en concreto a la investigación de las alteraciones epigenéticas en pacientes de leucemia aguda de tipo B.

El cáncer puede afectar a cualquiera, incluso a niños, y uno de los cánceres pediátricos más frecuentes es la leucemia linfocítica aguda de tipo B, que representa tres de cada cuatro leucemias diagnosticadas en edad infantil. Afecta a las células que, de madurar correctamente, darían lugar a los glóbulos blancos productores de anticuerpos: los linfocitos-B. Desafortunadamente, en la leucemia linfocítica aguda el proceso de maduración se ve alterado gravemente.

El Dr Manel Esteller es Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), Profesor de Investigación ICREA y Catedrático de Genética en la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona. Autor de más de 600 artículos científicos y galardonado entre otros con el Premio Severo Ochoa y los Nacionales de Genética y Oncología. Su investigación se centra en los mecanismos epigenéticos responsables de la enfermedad humana, principalmente cáncer.

Este tipo de investigadores traspasan ampliamente su labor científica con su propio reto humano y personal. En palabras del propio Dr. Esteller, “Desde niño quería ser médico; en la adolescencia me di cuenta de que para muchas enfermedades no había solución y quise ser investigador biomédico; ya en la carrera de Medicina entré en los laboratorios y desde entonces la Ciencia ha sido mi pasión. Quiero creer que nuestros descubrimientos han contribuido a mejorar la vida de las personas.”

Tras esta concesión, la Fundación Unoentrecienmil ha destinado ya un total de 2.114.000€ a la investigación de la leucemia infantil para conseguir la curación plena, desde el lanzamiento de su primera beca en 2014. Unoentrecienmil cumple así con su fiel compromiso de lanzar anualmente al menos un proyecto de investigación para conseguir la cura de la leucemia infantil, lo que le sitúa como la única fundación en España que dedica el 100% de sus beneficios a proyectos que investiguen esta enfermedad.

Por su parte, José Carnero, fundador y presidente de Unoentrecienmil, ha asegurado: “Nos hace muy felices contar con el trabajo de Manel Esteller en una de nuestras becas, por su compromiso y prestigio en el ámbito de la investigación y curación de la leucemia. Asimismo, queremos agradecer las donaciones que han hecho posible la entrega de esta nueva asignación, tanto particulares y socios, pasando por entidades y administraciones. Cien mil gracias”.

La VIII beca es posible gracias a todas las personas y entidades que colaboran en nuestros proyectos, a los socios que se comprometen mes a mes con Unoentrecienmil y los cientos de personas públicas que nos apoyan.

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y el Hospital Germans Trias i Pujol descubren el mecanismo epigenético por el cual la vitamina D promueve la aparición de características tolerogénicas en las células dendríticas, claves en el control de la respuesta inmunológica frente a enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide.

En la autoinmunidad, los mecanismos que garantizan que nuestro sistema de defensa no se ataque a uno mismo -la tolerancia a lo propio- no funcionan correctamente. La esclerosis múltiple, que en España afecta a una de cada 1.000 personas, es una grave enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario ataca el recubrimiento de mielina de algunos tipos de neuronas, causando discapacidad neurológica progresiva.

El Dr. Esteban Ballestar, líder del grupo de Epigenética y enfermedades inmunitarias del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carrreras y la Dra. Eva Martínez-Cáceres, líder del grupo de Inmunopatología del IGTP- Hospital Germans Trias i Pujol, acaban de publicar en la prestigiosa revista Cell Reports el mecanismo por el cual la vitamina D es capaz de activar el programa de tolerancia de las células dendríticas.

Las células dendríticas son un tipo de glóbulos blancos presentes en la sangre y los tejidos, capaces de detectar posibles amenazas y mostrarlas a los linfocitos en los ganglios linfáticos. Una vez ahí, deciden si el sistema va a tolerar esa amenaza, o va a atacarla.

Se sabe que cuando las células dendríticas son tratadas con vitamina D desarrollan características de tolerancia, de modo que el tratamiento con células dendríticas tolerantes en los pacientes de esclerosis múltiple podría frenar la progresión de la enfermedad. Hay experimentos en modelos animales que apoyan esta hipótesis y, en la actualidad, el grupo de Neuroinmunologia del Hospital Germans Trias i Pujol está realizando un ensayo clínico internacional para determinar justo esto en pacientes con esclerosis múltiple, en el marco del proyecto europeo ReSToRe (https://www.h2020restore.eu/).

Sin embargo, el hecho de que el mecanismo subyacente a la aparición de este perfil de tolerancia fuese desconocido, impedía profundizar en esta vía terapéutica. El artículo publicado en Cell Reports, cuyos autores principales son el Dr. Francesc Català-Moll, Anna Ferreté Bonastre y Gerard Godoy-Tena, concluye que la unión del receptor para la vitamina D (VDR) con la proteína STAT3 resulta en la activación de TET2, un agente desmetilador de ADN -un tipo de marca epigenética- que, en las células dendríticas, promueve la activación de los genes de tolerancia.

Así, los investigadores consiguen demostrar, por primera vez, que la relación entre la vitamina D y la generación del perfil de tolerancia de las células dendríticas se debe a la modificación de las marcas epigenéticas por parte de TET2, mediante la ruta IL-6-JAK-STAT3, muy bien conocida en la clínica.

Con esta nueva información, se abre la puerta a usar los fármacos existentes que interfieren en la vía de STAT3 para optimizar la producción de células dendríticas tolerogénicas, capaces de detener el avance de la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes, en un nuevo ejemplo de terapia celular prometedora, como las CAR-T desarrolladas contra el cáncer.

Esta investigación ha sido financiada en parte por fondos FEDER y del Ministerio de Ciencia e Innovación.