Un estudio encabezado por la Dra. Anna Bigas, líder del grupo Células madre y cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas ha revelado el papel clave de una proteína para indicar los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T que no responderán al tratamiento habitual.

Combinar la quimioterapia con inhibidores de la proteína beta-catenina elimina en un modelo animal la resistencia al tratamiento en la leucemia linfoblástica aguda de células T, una enfermedad rara que afecta sobre todo a pacientes en edad pediátrica. Así lo demuestra un estudio que publica la revista EMBO Molecular Medicine y liderado por investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC) y el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar) que también ha permitido corroborar que la acción de esta proteína puede servir para determinar qué pacientes responderán al tratamiento habitual y cuáles no.

Los investigadores han trabajado con muestras de pacientes y han corroborado los resultados obtenidos con un modelo en ratones. El estudio ha confirmado el papel determinante de la beta-catenina en la formación de la leucemia, a causa de su acción sobre determinados genes de las células implicadas. En total, han identificado 79 genes implicados, aunque ahora habrá que continuar investigando para determinar cuáles de ellos son los más importantes como predictores de resistencia al tratamiento.

“Lo que esta firma de genes indica, es qué pacientes tienen una probabilidad más grande de no responder a la quimioterapia”, ha explicado la Dra. Anna Bigas, coordinadora del grupo de investigación en el IJC y el IMIM-Hospital del Mar, autora principal del trabajo y directora científica del CIBER del Cáncer (CIBERONC). Ante este hecho, “lo que proponemos es que, si combinamos la quimioterapia con inhibidores de esta proteína, la beta-catenina, lo que conseguimos es que respondan mejor a la quimioterapia”, añade la Dra. Bigas. Los resultados en modelos animales demuestran que esta combinación hace responder al tratamiento a los casos refractarios al tratamiento. Un abordaje que los investigadores creen que también puede ayudar al éxito del abordaje de la leucemia en pacientes que sí responden a la medicación. Se da la circunstancia que ya hay en estudio diversos inhibidores de la beta-catenina para tratar otros tumores.

Indicador diagnóstico

La leucemia linfoblástica aguda de células T es más habitual en edad pediátrica. Entre estos pacientes la tasa de supervivencia es bastante alta, de entre el 80 y el 90%. Pero en los casos en adultos, la supervivencia cae hasta el 50%. Precisamente, el estudio ahora publicado puede abrir la puerta a tener un indicador de la respuesta al tratamiento por parte de los pacientes, como explica la Dra. Bigas. “Uno de los trabajos que estamos haciendo ahora es mirar cuáles de estos genes son más decisivos, los más informativos, y ver si una reducción de esta firma genética puede servir para orientar el diagnóstico de la respuesta de los pacientes a les quimioterapias convencionales”.

Los investigadores iniciarán ahora estudios con células de pacientes humanos en ratones. En caso de reafirmar sus conclusiones y la seguridad de este abordaje, se estudiará la puesta en marcha de un ensayo clínico en humanos combinando quimioterapia e inhibidores de la beta-catenina.

El Dr. Antonio Salar, jefe del Servicio de Hematología del Hospital del Mar, considera que “los hallazgos del estudio son muy prometedores para este tipo de leucemia, poco frecuente en adultos y necesitada de nuevas estrategias terapéuticas más eficaces”. Por este motivo, apunta que “como hematólogos clínicos, esperamos que la siguiente etapa de la investigación sea exitosa y se pueda pasar a la fase de investigación en pacientes”.

En este trabajo también han colaborado investigadores del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona.

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han desarrollado un método para analizar interacciones de largo alcance en el ADN -el interactoma- a partir de una cantidad muy baja de material de partida. El método, llamado liCHi-C, abre la puerta a estudiar el interactoma de muestras obtenidas directamente de pacientes por primera vez, en lugar de modelos in vitro, y nos ayuda a comprender cómo las alteraciones en las regiones reguladoras afectan el funcionamiento interno de las células cancerosas.

Durante mucho tiempo, la genética y la epigenética del cáncer se han centrado en las alteraciones de los genes, las proteínas y su actividad para comprender qué es lo que hace que una célula funcione mal y se vuelva cancerosa. Sin embargo, el funcionamiento interno de una célula implica la formación de enormes redes de genes altamente complejas, controladas por pequeños elementos reguladores dispersos que contactan físicamente con regiones del ADN.

Muchos cánceres muestran alteraciones en estas redes debido, por ejemplo, a ganancias, pérdidas o reordenamientos de ADN en las que, si bien los genes están perfectamente bien, el hecho de estar en una posición diferente en el núcleo interrumpe su capacidad de contacto con sus elementos reguladores y destruye la red. El estudio de estas interacciones, conocido como el interactoma, es uno de los campos más desconocidos de la biología del cáncer y un auténtico reto para los científicos.

Analizar el interactoma no es una tarea fácil. Para hacerlo, los investigadores extraen con cuidado el ADN de las células cancerosas, tomando todas las precauciones posibles para no alterar las partes del genoma que “se comunican entre sí”. Luego, mediante algunos trucos bioquímicos, fijan las interacciones y revelan qué genes y elementos reguladores se encuentran en contacto físico. Al comparar las células sanas con las cancerosas, pueden distinguir el "discurso" aberrante de las neoplasias malignas.

Hasta ahora, esta metodología necesitaba una buena cantidad de ADN para tener éxito y, por lo tanto, estaba lejos de la práctica clínica ya que en las biopsias el tamaño de muestra es limitado. Esto puede ahora cambiar gracias a liCHi-C, un nuevo método desarrollado por el Laboratorio de Organización 3D de la Cromatina liderado por la Dra. Biola M. Javierre, en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, centro público perteneciente a la red CERCA de la Generalitat de Catalunya.

En una publicación reciente en Nature Communications, firmada por Laureano Tomás-Daza y Llorenç Rovirosa como autores principales, demuestran que el interactoma de un tumor en particular se puede analizar directamente a partir de muestras de pacientes en lugar de modelos in vitro, lo que supone un gran avance. Esta hazaña se basa en el hecho de que liCHi-C, una versión mejorada de un método anterior, funciona con tan solo 50000 células en lugar de los millones necesarios para otros métodos. Esta reducción sustancial del tamaño de la muestra es posible gracias a la combinación de un protocolo experimental simplificado con nuevas herramientas bioinformáticas.

Junto con compañeros del Instituto Josep Carreras, el Barcelona Supercomputing Center, Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, Sant Joan de Déu, IDIBAPS y el Hospital Clinic entre otros, los investigadores han podido aumentar la resolución de los mapas del interactoma durante el desarrollo de las células madre hematopoyéticas, tanto de donantes sanos como de pacientes con cáncer. De esta manera, han identificado un conjunto de redes alteradas en pacientes de leucemia y sobre las que podría actuarse a nivel terapéutico. Además, demuestran que se puede usar liCHi-C para identificar grandes reordenamientos de ADN con mayor precisión y comprender el papel de las alteraciones en regiones no codificantes del genoma en el desarrollo del cáncer.

Entender las “conversaciones aberrantes” entre genes en las células cancerosas puede ayudar a desarrollar nuevas terapias, destinadas a interrumpir la "charla tóxica" dentro de ellas. Todavía estamos lejos de la clínica, pero liCHi-C es el primer paso hacia una descripción más amplia y rica de lo que sucede dentro de una célula cancerosa, uno de los grandes hitos de la investigación biomédica.

En una reciente publicación en la revista eJHaem, un equipo de investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras ha aportado pruebas que avalan que la presencia de las denominadas "regiones de homocigosidad" en el genoma de pacientes con síndrome mielodisplásico sin anomalías cromosómicas detectables da lugar a un peor pronóstico, especialmente cuando estas regiones superan las 25 megabases.

En la última década se ha observado entre la comunidad clínica un uso creciente de metodologías moleculares de vanguardia para ayudar en el diagnóstico y la evaluación del riesgo de los síndromes mielodisplásicos. Existen pruebas sólidas de que tener en cuenta la información molecular mejora la estratificación de los pacientes y ayuda a seleccionarles el mejor tratamiento en el manejo clínico.

Actualmente los estándares de oro para clasificar y evaluar el riesgo de síndromes mielodisplásicos son el IPSS-R y el IPSS-M, y este último incluye información molecular del paciente. Ambos sistemas dependen en gran medida de la información citogenética, es decir, del aspecto de los cromosomas al microscopio.

La citogenética clásica sigue siendo un método potente, ya que muchos tumores presentan reordenamientos cromosómicos a gran escala que pueden verse al microscopio, pero casi el 50% de los síndromes mielodisplásicos muestran una configuración cromosómica "normal" y, por lo tanto, se clasifican como de "cariotipo normal", independientemente de si presentan alteraciones demasiado pequeñas para ser detectadas por estos medios clásicos. Estas alteraciones más pequeñas pueden ponerse de manifiesto mediante el uso de metodologías moleculares y, cuando se tienen en cuenta, el número de síndromes mielodisplásicos con cariotipo normal puede reducirse hasta el 20 o el 30% de los casos.

Recientemente, un equipo liderado por la Dra. Mar Mallo, investigadora del grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto Josep Carreras y responsable de la unidad de Microarrays del centro, ha identificado una característica cromosómica, no visible al microscopio pero detectable mediante el uso de tecnologías modernas de microarrays, que tiene un alto impacto en el pronóstico de estos síndromes: la presencia de regiones de homocigosis.

Estas regiones se refieren a cuando una persona hereda exactamente el mismo fragmento de un cromosoma de ambos progenitores: heredamos una copia para cada uno de nuestros 23 cromosomas de nuestro padre biológico y otra copia de nuestra madre biológica, y ambas copias suelen ser ligeramente diferentes. Estas regiones idénticas se denominan "homocigotas" y si resultan ser portadoras de una versión anormal de un gen importante, el portador puede tener una predisposición genética a desarrollar una enfermedad concreta.

En el estudio de la Dra. Mallo y sus compañeros nacionales e internacionales, publicado en una de las revistas oficiales de la Brittish Society for Haematology, eJHaem, la presencia de tales regiones de homocigosis en un conjunto de 163 casos se asoció estrechamente con el desarrollo de leucemia mieloide aguda y una menor supervivencia global en pacientes con un síndrome mielodisplásico diagnosticado con cariotipo normal. La asociación era mayor cuando las regiones tenían más de 25 megabases de longitud. El trabajo fue un esfuerzo conjunto con investigadores internacionales de Austria, Francia, Taiwán, Alemania, Reino Unido, Italia y España.

Si se incluyen en la práctica clínica, estos resultados pueden ayudar a evaluar el riesgo asociado a un síndrome mielodisplásico con cariotipo normal y orientar el tratamiento clínico de los pacientes, mejorando las posibilidades de supervivencia a largo plazo y su calidad de vida.

La revista de alto impacto Leukemia reconoce un estudio del Grupo de Epigenética del Cáncer, liderado por el Dr. Manel Esteller del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, entre los "Readers Choice: The best of Leukemia 2022". La investigación describe cómo células leucémicas altamente proliferativas acaban convirtiéndose en células normales que ya no se multiplican, al cambiar las modificaciones químicas, la llamada epigenética, de un tipo de material genético: el ARN mensajero.

El año pasado, el grupo de Epigenética del Cáncer, liderado por el Dr. Manel Esteller, publicó en la revista de alto impacto Leukemia un relevante estudio sobre el mecanismo que explica cómo una célula cancerosa puede convertirse en una normal in vitro. En este artículo, cuyo autor principal es el investigador Alberto Bueno, describen cómo células leucémicas muy proliferativas acaban convirtiéndose en células normales que ya no se multiplican, al cambiar las modificaciones químicas de un tipo de su material genético: el ARN mensajero. Los hallazgos del estudio representaron una de las primeras pistas de que no solo el genoma y el epigenoma se alteran en las neoplasias hematológicas, sino que también se altera el epitranscriptoma.

El descubrimiento ha sido ahora reconocido entre los "Readers Choice: The best of Leukemia 2022". En esta colección, la revista destaca una selección de artículos de 2022, que encabezan la lista de las publicaciones más citadas, descargadas y compartidas de la revista. Los artículos muestran la amplitud del alcance y la cobertura que la revista ofrece sistemáticamente a sus lectores, así como la repercusión de los resultados comunicados en este campo.

Un ambicioso proyecto liderado por la empresa OneChain Immunotherapeutics (OCI) ha recibido 2,5 millones de euros de la Comisión Europea para el desarrollo de una nueva terapia CAR-T que no depende de las células del propio paciente y ataca simultáneamente a dos dianas de las células cancerosas. La terapia podría tratar hasta un 80% de los pacientes de leucemia linfoblástica aguda tipo T (T-ALL), un subtipo de leucemia, principalmente pediátrica, que cuenta con escasas opciones terapéuticas y representa el 25% de todos los casos.

El proyecto, que tendrá una duración de tres años, tiene como objetivo madurar esta terapia para llevarla a la práctica clínica, y contará con la participación del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO, un instituto mixto de investigación del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid) y la empresa portuguesa iBET.

Terapia personalizada para más pacientes

La terapia CAR-T consiste en extraer linfocitos del propio paciente (autólogos), modificarlos genéticamente para que reconozcan y ataquen a las células tumorales y volver a introducirlos en el organismo. Aunque se trata de una estrategia efectiva que ha revolucionado el tratamiento de muchos cánceres hematológicos, su proceso de fabricación es largo y costoso. Además, en muchas ocasiones, el sistema inmunitario de los pacientes está deteriorado y no es posible recoger una cantidad suficiente de linfocitos para la generación de células CAR-T.

La terapia que desarrollará OCI utilizará un subtipo de células T, denominadas gamma-delta, que son producidas en el laboratorio y son alogénicas, es decir, servirán para cualquier paciente y eliminarán la dependencia del donante. “Nuestro enfoque se basa en la utilización de un tipo de células T que no son reconocidas por el sistema inmunitario del paciente como extrañas, convirtiéndolas en una terapia universal”, explica el Dr. Víctor M. Díaz, director de investigación de OneChain y líder del proyecto. OCI ya dispone de un protocolo para generar estás células y ahora se centrará en refinarlo para escalar este proceso a nivel industrial, tarea de la que estará a cargo la empresa portuguesa iBET.

“Generar estas células T en grandes cantidades va a ser un reto, pero este tipo de terapias son una apuesta de futuro”, explica Díaz. “Tratamientos tan personalizados como las CAR-T, que solo sirven para una persona, son inviables en un sistema de sanidad público. En cambio, si tienes una terapia universal aplicable a todo tipo de pacientes, abaratas costes, el proceso es más simple y puedes tratar al paciente a demanda”, añade.

Atacar a una misma célula por distintos sitios

Otra característica innovadora de la terapia es que atacará simultáneamente a dos dianas presentes en las células cancerosas, haciéndola más efectiva y ampliando su espectro terapéutico. La terapia CAR-T todavía no es una opción consolidada frente a las leucemias de células T, como la T-ALL, ya que las células T tumorales y las células T sanas presentan las mismas moléculas en su superficie. Como consecuencia, las CAR-T dirigidas a las T-ALL destruyen ambos tipos de células, provocando una inmunodepresión grave en los pacientes.

OCI ya ha desarrollado un CAR-T dirigido a la proteína CD1a, una diana segura y sin apenas presencia en tejidos sanos. Sin embargo, esta molécula está presente solo en el 30% de los pacientes de T-ALL. “Nuestro laboratorio a determinado otro marcador, que se combinará con CD1a para aumentar el espectro de tratamiento. Esperamos poder tratar a hasta un 80% de los pacientes afectados por esta enfermedad, preservando sus células sanas”, explica el Dr. Pablo Menéndez, fundador de OCI y director del grupo de biología de células madre, leucemia del desarrollo e inmunoterapia del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

La concesión de este proyecto es el resultado de un exigente proceso de selección que ha evaluado más de 180 propuestas. El Consejo Europeo de Innovación (EIC) ha seleccionado 34 de ellas con el objetivo de llevarlas desde el ámbito académico al empresarial. “Los proyectos EIC Transition buscan madurar y validar tecnologías ya probadas en el laboratorio para desarrollar un caso de negocio y llevarlas al mercado”, concluye Díaz.