Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Careras liderados por el dr. Manel Esteller, han demostrado que una nueva plataforma de microarrays permite el análisis a gran escala del epigenoma de los ratones, uno de los modelos animales clave en la investigación contra la leucemia. La nueva herramienta es útil tanto en muestras frescas como almacenadas, abriendo la puerta a estudios retrospectivos. Los resultados de la investigación en ratones son de gran importancia para anticipar la seguridad de nuevos fármacos y pueden servir para abrir nuevas vías de tratamiento para enfermedades humanas como la leucemia y los linfomas.

• Una nueva plataforma de microarrays permitirá el análisis epigenético a gran escala del genoma del ratón, uno de los modelos clave en la investigación contra la leucemia.

• Los investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han demostrado que la nueva herramienta es útil tanto para muestras frescas como para almacenadas, abriendo la puerta a estudios retrospectivos.

• Los resultados de la investigación en ratones pueden abrir nuevas vías de tratamiento para enfermedades humanas, como la leucemia o los linfomas.

El ratón de laboratorio es un modelo experimental ampliamente utilizado en la investigación biomédica preclínica. En el mismo se pueden determinar la eficacia de medicamentos y sus posibles efectos adversos, así como reproducir enfermedades humanas para conocer sus mecanismos de aparición e identificar tratamientos para combatirlas. Por ejemplo, modelos murinos de cáncer, patologías neurodegenerativas y metabólicas son ampliamente utilizados. En este sentido, cabe recordar que todo fármaco que se administra a un paciente ha pasado por al menos un control en el ratón.

No obstante, existen aspectos de la biología del ratón que nos son en buena parte desconocidos, como por ejemplo su epigenética (el conjunto de modificaciones sobre el ADN que controlan el acceso a la información genética en cada célula). Hasta el momento, se han desarrollado centenares de estudios a nivel global del epigenoma humano, pero muchos menos en el roedor. Un artículo publicado recientemente en la revista Epigenetics por el grupo del Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, Profesor de Investigación ICREA y Catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, valida una nueva plataforma genómica que, de un plumazo, estudia 285,000 puntos de control epigenético en el genoma del ratón, particularmente la metilación del ADN.

“Para el estudio epigenético del ADN humano existen unos pequeños chips llamados “microarrays” que permiten estudiar miles de interruptores epigenéticos de nuestro genoma de forma fácil, rápida y automática. Hasta hace muy poco, estos dispositivos no existían en el ratón y lo que hemos hecho nosotros es comprobar la eficacia y versatilidad del primer prototipo diseñado para este fin”, declara Dr. Esteller y añade que “en esta plataforma se encuentran insertados los reguladores de todos los genes murinos y, al echar sobre los mismos el ADN del ratón, brilla en los colores rojo o verde en función del estado de activación de los mismos”.

Los investigadores han demostrado la fiabilidad del nuevo sistema analizando las mismas muestras varias veces, obteniendo idénticos resultados y han demostrado ser útiles no solo en muestras frescas sino también en especímenes de archivo. Los datos también confirman que cada tejido y órgano del ratón tiene un epigenoma propio, que les permiten funcionar de forma específica a pesar de que todas sus células compartan un mismo genoma.

El uso de la nueva plataforma permite detectar cambios debidos a las mutaciones en genes epigenéticos o cuando se usan fármacos desmetilantes del ADN y, según Esteller, “esto es importante porque ambas situaciones ocurren en pacientes con leucemia y linfoma, con lo que equivalencias de estos datos se podrán trasladar a pacientes”, concluye el investigador.

El Ministerio de Salud de Andorra y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han firmado este martes un acuerdo de intenciones con la voluntad de formalizar una alianza estratégica para impulsar la ejecución de proyectos en el ámbito de la biomedicina hematológica de excelencia, en especial en lo que se refiere a la leucemia.

El acuerdo prevé que se establezcan las bases y líneas de trabajo conjuntas para construir un futuro marco de colaboración institucional para el impulso de los proyectos y actuaciones científicas, colaborar en el desarrollo de proyectos de investigación, promover programas de formación científica y técnica para investigadores y gestores de investigación, potenciar las actividades de innovación y emprendimiento relacionadas con biomedicina.

Por otra parte, el texto contempla, siempre respetando la legislación vigente en materia de investigación biomédica nacional e internacional, la cooperación entre las instituciones del sector público en la investigación básica y clínica, potenciando especialmente la movilidad del personal de investigación con la formalización de convenios formativos de colaboración.

El acuerdo de intenciones, firmado este martes por el ministro de Salud de Andorra, Joan Martínez Benazet, el Presidente de la Comisión Delegada del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, Evarist Feliu, junto con el Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, Manel Esteller, tiene una duración inicial de dos años.

En esta reunión, los representantes de ambas instituciones han manifestado su agradecimiento a la familia Carreras, representada por Albert Carreras.

Los científicos se preguntan desde hace tiempo por las causas de los trastornos inmunológicos en sólo uno de dos gemelos idénticos, con genes idénticos. Una nueva investigación del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Instituto Wellcome Sanger (Reino Unido) y sus colaboradores, ha descubierto que la respuesta se encuentra tanto en las alteraciones de la comunicación célula-célula inmunitaria como en el epigenoma, el conjunto de procesos biológicos que regulan el funcionamiento de nuestros genes.

El estudio, que se publica hoy (1 de abril de 2022) en Nature Communications, es el primer atlas celular que clasifica la inmunodeficiencia variable común (IDCV) a la resolución de célula única. Los investigadores descubrieron que los "problemas de comunicación" resultantes de los defectos en los linfocitos B y otros tipos de células inmunitarias perjudicaban la respuesta inmunitaria, lo que pone de manifiesto una serie de vías que son objetivos prometedores para los tratamientos epigenéticos. Además, también identificaron importantes defectos en el epigenoma.

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) engloba una serie de trastornos inmunitarios causados por una capacidad reducida para producir anticuerpos protectores, lo que deja al individuo vulnerable a infecciones persistentes o repetidas. Estos individuos suelen tener niveles bajos de inmunoglobulina, más conocidos como anticuerpos, debido a problemas con las células B que los crean.

Aunque los gemelos idénticos comparten el mismo genoma, la mayoría nacerá con un pequeño número de diferencias genéticas y epigenéticas y el número de variaciones aumentará a lo largo de su vida. Pero cuando un gemelo experimenta un problema de salud que su hermano no tiene, en la mayoría de los casos las diferencias genéticas por sí solas no pueden explicar por qué ha ocurrido.

Alrededor del 20% de los casos de IDCV pueden atribuirse a un defecto en un gen asociado a la enfermedad. Pero como cuatro de cada cinco casos quedan en gran medida sin explicación, los científicos han predicho que deben intervenir otros factores. Así lo confirma un estudio reciente, que relaciona la IDCV con la metilación del ADN, un proceso epigenético que aumenta o disminuye el nivel de activación de un determinado gen.

En este nuevo estudio, los investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del Instituto Wellcome Sanger en Londres, generaron datos con resolución celular para investigar los factores epigenéticos implicados en la IDCV. Se tomaron muestras de una pareja de gemelos idénticos, de los cuales sólo uno padecía la enfermedad, así como de un grupo más amplio de pacientes de la enfermedad y de individuos sanos.

El análisis de los participantes gemelos idénticos descubrió que no sólo el hermano con IDCV tenía menos células B, sino que los defectos de las células B daban lugar a problemas epigenéticos de metilación del ADN, accesibilidad de la cromatina y defectos transcripcionales en las propias células B de memoria. Además, los investigadores descubrieron defectos masivos en la comunicación célula a célula necesaria para que el sistema inmune funcione con normalidad.

El Dr. Javier Rodríguez-Ubreva, primer autor del estudio del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras dijo: "El sistema inmune humano no es una entidad estática y la comunicación entre las células inmunitarias es vital para que funcione eficazmente. Podemos ver en los individuos sanos cómo se comunican las células entre sí y, a partir de ahí, identificar dónde se rompe la comunicación en los individuos con inmunodeficiencia variable común (IDCV). En el sistema inmune, esta comunicación de célula a célula es fundamental para definir la capacidad de las células B de madurar y producir anticuerpos".

Los investigadores compararon los cambios epigenéticos y los problemas de comunicación célula a célula detectados en el gemelo que padece la IDCV con una cohorte más amplia de IDCV y descubrieron que los problemas eran los mismos, lo que proporciona un modelo sólido para caracterizar la enfermedad. El reto ahora será utilizar estos conocimientos para desarrollar nuevos tratamientos.

El Dr. Esteban Ballestar, autor principal del estudio del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, dijo: "Este es el primero de muchos estudios que analizarán la inmunodeficiencia variable común (IDCV) y otras inmunodeficiencias primarias en el intento de identificar nuevas terapias para tratar estos trastornos. Ya disponemos de opciones viables, como la terapia de sustitución de inmunoglobulinas, que espero puedan adaptarse para tratar los defectos específicos de las células B que hemos identificado aquí".

Además de la terapia de sustitución de inmunoglobulinas, los fármacos epigenéticos también pueden utilizarse para tratar los trastornos inmunes, y los resultados de este estudio ponen de relieve una serie de vías biológicas que merecen ser investigadas en busca de nuevas dianas farmacológicas.

La Dra. Roser Vento-Tormo, autora principal del estudio del Instituto Wellcome Sanger, dijo: "Este es el primer atlas celular que clasifica las inmunodeficiencias primarias variables comunes y será una valiosa contribución a la iniciativa del Atlas Celular Humano para cartografiar todos los tipos de células del cuerpo humano. Lo que este estudio muestra en particular es la rapidez con la que los datos del atlas celular pueden aplicarse para comprender mejor los problemas de salud específicos y abrir nuevas vías de tratamiento."

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han resumido todo el conocimiento previo en inmunoterapia para facilitar su incorporación en la clínica. Los avances recientes abren la puerta a nuevas aproximaciones en la lucha contra el cáncer.

La inmunoterapia ha cambiado la forma de tratar a los pacientes oncológicos. Los enfoques de inmunoterapia, incluido el uso de agentes inmunomoduladores para mejorar las respuestas contra el cáncer y el reciente desarrollo de la terapia celular adoptiva, han mejorado las tasas de supervivencia de los pacientes y han reducido el riesgo de recurrencia de muchos tipos de cáncer.

Sin embargo, muchos pacientes presentan una carencia de respuesta al tratamiento, recaída y/o desarrollo de resistencia, o toxicidades asociadas a la terapia que amenazan la vida. Si para los compuestos farmacológicos se han propuesto biomarcadores de respuesta a la inmunoterapia, existe una necesidad médica insatisfecha de éstos en inmunoterapias celulares, como las células T que expresan el receptor de antígeno quimérico (CAR-T), el receptor de células T modificadas (TCR) y los linfocitos infiltrados de tumores (TIL).

El grupo del Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), profesor de investigación ICREA y Catedrático de Genética de la Universidad de Barcelona, ofrece esta semana en The Journal of the National Cancer Institute (JNCI) una perspectiva de los conocimientos actuales en esta área y hacia dónde se dirige el campo, con el objetivo de mejorar el beneficio clínico en pacientes tratados con estos nuevos enfoques emergentes.

Llega la segunda edición del curso online “Next Generation Diagnosis in Leukemia”, coordinado conjuntamente por la Dra. Eulàlia Genescà (T-ALL-Team-ALL Research Group, Josep Carreras Leukaemia Research Institute) y el Dr. Francesc Solé (Coordinador Científico del Campus Can Ruti, MDS Group Leader y Coordinador de la Unidad de Microarrays). La edición 2022 tendrá lugar los días 9, 10, y 11 de mayo de 2022.

El objetivo del curso es mostrar la transformación del diagnóstico en las neoplasias hematológicas, especialmente a partir de la incorporación de las técnicas genómicas. La aplicación de estas técnicas requiere de conocimientos específicos y en el curso NEXT queremos explicar las últimas novedades sobre el tema, de la mano de expertos nacionales e internacionales de primer nivel.

Esta segunda edición, la hemos enfocado a las neoplasias hematológicas muy poco frecuentes como la mastocitosis, la leucemia de células plasmáticas, el linfoma esplénico de la zona marginal o la T-ALL. Además, continuaremos el debate sobre qué técnicas emplear en cada caso y qué (y cómo) debemos informar estos datos genómicos. Finalmente, intentaremos ver cómo nos puede ayudar a mejorar el diagnóstico hematológico el Big data y la Inteligencia Artificial.

El programa científico del curso está avalado por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y la fundación PETHEMA, y está disponible en esta página web.

En el enlace también os podéis registrar de forma gratuita. El curso está acreditado por la EACCME (European Accreditation Council Continuing Medical Education) con 9 créditos.

El curso “NEXT generation diagnosis in leukemia” es una de las pocas oportunidades que tienen los hematólogos para conocer las novedades en diagnóstico molecular y discutir su integración en el contexto clínico.

Hemos hablado con ellos y nos han contando sobre la importancia del estudio de la genómica para llegar a un mejor y más preciso diagnóstico de las leucemias y del resto de enfermedades, y por qué apuestan en NEXT por dar a conocer las últimas técnicas genómicas y de inteligencia artificial.

Este año se impartirá la segunda edición del NEXT, también en formato totalmente digital. ¿Qué ventajas os da este formato?

El curso 100% online nos permite llegar a una mayor audiencia, aunque sea a costa de una menor interacción. Al ser un curso orientado a profesionales y al diagnóstico clínico, por ahora priorizamos facilitar la asistencia. Quizás pasamos a una estructura mixta en las ediciones futuras, pero habrá que ver como lo organizamos.

Habéis optado por volver a hablar de la genómica en el diagnóstico. ¿Quedaron cosas en el tintero en la pasada edición?

La respuesta corta y rápida: ¡hay mucho de qué hablar! La genómica como tal implica distintas técnicas que nos dan datos genéticos de todo el genoma y son datos que no siempre son fáciles de interpretar. A cada tipo de leucemia hay que aplicar la técnica/s más adecuadas para su buen diagnóstico. El primer año, hablamos de las leucemias más frecuentes y este año nos centramos en las leucemias y los cánceres hematológicos más raros.

¿Qué diferencia el NEXT del resto de cursos que encontramos a nivel nacional relacionados con la leucemia?

NEXT, como su nombre indica, es algo en continua evolución, la idea es que cada año se incorpore nuevo conocimiento. El mundo de la genómica en el diagnóstico es un campo en continua evolución, por eso siempre hay cosas nuevas a explicar. Por ejemplo, los nuevos conceptos de análisis como el “big data” o “machine learning”, una forma de inteligencia artificial. Este es un nuevo campo que sin duda tendrá un impacto en el futuro del diagnóstico.

¿Qué ventajas tienen las técnicas genómicas frente a otras?

La mayor ventaja es que estas técnicas tienen una alta sensibilidad y gran resolución. Podemos identificar alteraciones genéticas que estén en muy pocas células leucémicas, es decir, que cada vez podemos detectar alteraciones más pequeñas. Es importante, por ejemplo, para detectar mutaciones responsables de la recaída de los pacientes. Estas mutaciones se encuentran en unas pocas células leucémicas ya en el momento del diagnóstico y, por tanto, es importante poder identificarlas.

¿Las técnicas genómicas son complementarias a las metodologías actuales?

SÍ, en algunas neoplasias más que en otras. Por ejemplo, en los síndromes mielodisplásicos es necesario primero hacer un cariotipo para después complementarlo con un estudio de secuenciación de los genes que tienen mayor implicación en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. En otras leucemias, sin embargo, como la leucemia linfoblástica tipo T, el cariotipo es muy poco informativo por lo que es muy importante aplicar la genómica para pronosticar la evolución del paciente.

¿Se puede hablar de números antes y después de aplicar la genómica en el diagnóstico?

La genómica se está empezando a aplicar en el diagnóstico, eso quiere decir que aún no podemos ver el “después”, pero sin duda lo habrá. Estamos haciendo pasos reales hacia la implementación de lo que llamamos medicina personalizada. Vamos a tener un nuevo abanico de posibles terapias basadas en la aplicación de fármacos dirigidos a los genes afectados, disponibles para usar en caso de recidiva del paciente. Este es el futuro al que queremos llegar y poco a poco vamos haciendo pasos hacia él.

¿Cómo ha evolucionado esta metodología en los últimos años?

Muy rápido, haciéndose cada vez más accesible. Se han reducido los costes de ejecución y la preparación del material necesario para secuenciar es cada vez más simple, eficiente y reproducible. El análisis de estos datos también se ha simplificado, lo que ha ayudado a que las técnicas de genómica se puedan usar hoy en día en la rutina hospitalaria.

¿Pensáis que es momento de actualizar los estudios de medicina e introducir el estudio de la genómica en las facultades?

Sin duda debemos orientar la formación de los futuros médicos hacia aquí. Todo este nuevo conocimiento genómico, que nos lleva a esta medicina personalizada, deberá de ser enseñado en las facultades de medicina, biología, farmacia…. y no solo esto, la inteligencia artificial y el machine learning también se va a aplicar en el diagnóstico. Debemos aprender a usar estas nuevas metodologías para conseguir hacer curables todas las enfermedades.