Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras concluyen que la secuenciación genómica de los tumores permitiría mejorar el pronóstico en pacientes de los síndromes mielodisplásicos / neoplasias mieloproliferativas, juntamente con los datos clínicos.

Los síndromes mielodisplásicos / neoplasias mieloproliferativas (SMD/NMP) son un grupo muy poco frecuente de enfermedades malignas de la sangre que se caracterizan por mostrar elementos tanto propios de los síndromes mielodisplásicos (SMD) como de las neoplasias mieloproliferativas (NMP). La incidencia de las patologías del grupo SMD/NMP varía enormemente, desde 3 casos por 100.000 individuos mayores de 60 años en la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), hasta 0,13 por 100.000 de leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), según la OMS.

El hecho de estar a caballo entre dos patologías hace que su diagnóstico sea difícil y tardío. Generalmente, este recae en elementos clínicos, como la morfología de muestras de sangre periférica o de médula ósea, pero algunos estudios han demostrado que más del 90% de pacientes son portadores de mutaciones somáticas en genes comunes entre las neoplasias mieloides.

Para ordenar la información disponible y observarla en conjunto, los investigadores Laura Palomo, Pamela Acha y Francesc Solé, del grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, han publicado en la revista especializada Cancers una revisión de toda la información genómica de las neoplasias hematológicas SMD/NMP disponible en la literatura.

El análisis de las fuentes ha permitido concluir que, si bien no parece existir ningún marcador genético específico de SMD/NMP, las alteraciones identificadas, indetectables mediante las técnicas patológicas y citogenéticas habituales, juegan un papel importante en la heterogeneidad clínica de estas enfermedades y su evolución.

Los datos muestran que los genes más afectados en las patologías SMD/NMP son los relacionados con la regulación epigenética, la expresión de factores de transcripción, el procesamiento alternativo de mensajeros, las vías de transducción de señal -muy relacionadas con procesos proliferativos- y los mecanismos de reparación del ADN, entre otros.

Según los autores, si bien el conocimiento de esta información no permitiría clasificar un tumor como SMD/NMP independientemente de los datos y experiencia clínica, sería de gran ayuda para mejorar el pronóstico de la enfermedad y ofrecer el mejor tratamiento disponible al paciente. Así, recomiendan incorporar, en la medida de lo posible, el uso de la secuenciación genómica dentro de las herramientas habituales de diagnóstico.

Los investigadores han combinado la secuenciación global del genoma y la determinación funcional de las células inmunes para entender mejor el impacto de las variantes genéticas en la enfermedad.

Un grupo de variantes genéticas que modifican la unión de algunas proteínas en las células inmunes, también se encuentran en personas con alto riesgo de sufrir ciertas enfermedades autoinmunes, según una nueva investigación.

Biola Javierre, investigadora principal del grupo "Organización 3D de la cromatina" del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, junto con compañeros del Wellcome Sanger Institute y del MRC London Institute of Medical Sciences (LMS), encontraron que algunas variantes genéticas que alteran la capacidad de unión de la proteína PU.1 en neutrófilos, también están asociadas a la susceptibilidad de padecer enfermedades autoinmunes.

Este nuevo estudio, publicado en la prestigiosa revista internacional Nature Communications (16 de abril de 2.021), parte de una investigación previa llamada BLUEPRINT. BLUEPRINT, un macroproyecto europeo finalizado el 2016, reveló como la variación en las características y el número de las células sanguíneas puede afectar el riesgo de una persona a desarrollar enfermedades complejas, tales como enfermedades del corazón o enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, artritis reumatoide, asma, enfermedad celíaca o diabetes tipo 1.

Esta nueva investigación ha proporcionado nuevos detalles sobre los mecanismos que explican cómo la variabilidad genética afecta la PU.1 y los neutrófilos, y ha proporcionado a los investigadores un listado de genes candidatos que serían de interés para futuras investigaciones, a fin de saber si tienen un efecto causal en el desarrollo de la autoinmunidad.

Anteriormente, BLUPERINT realizó estudios de asociación a gran escala del genoma (GWAS) para investigar qué diferencias genéticas estaban relacionadas con los cambios en las células sanguíneas y si éstas tenían un vínculo con la enfermedad. Si bien la metodología GWAS es una herramienta poderosa para identificar regiones del genoma asociadas a enfermedades humanas, no analiza los tipos de células específicas, lo que dificulta la relación entre la variabilidad genética y las alteraciones funcionales que se observan en tejidos complejos, formados por varios tipos de células.

En esta nueva investigación, los científicos del Wellcome Sanger Institute, el MRC London Institute of Medical Sciences (LMS) y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, combinaron datos anteriores de GWAS con el análisis funcional en profundidad de neutrófilos - un tipo de célula inmune que constituye el 80 por ciento de los glóbulos blancos del cuerpo.

Una vez analizados los datos, descubrieron que las variantes genéticas asociadas a un mayor riesgo de sufrir enfermedades autoinmunes también tienen un impacto en la unión de una determinada proteína en los neutrófilos, conocida como PU.1. Algunas variantes genéticas hacían que la PU.1 no pudiera unirse al ADN de los neutrófilos, lo que provocaba cambios posteriores en la expresión génica y el comportamiento de los neutrófilos.

Si bien hay que continuar la investigación para ver si este cambio en la capacidad de la unión PU.1 provoca directamente ciertas enfermedades autoinmunes, los nuevos resultados proporcionan una comprensión más detallada del impacto de algunas variantes genéticas sobre las células del cuerpo. Además, los investigadores han conseguido un listado de genes candidatos, cuyo estudio podría dar más información sobre las causas genéticas de las enfermedades autoinmunes.

La doctora Biola-María Javierre, coautora senior del trabajo y jefe de grupo en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, asegura que "es crucial entender los mecanismos celulares si queremos comprender bien el impacto de estos en las enfermedades. En nuestro caso, cómo las variantes genéticas afectan a la capacidad de unión de la PU.1, que continúa modulando la expresión génica de los neutrófilos, podría ser vital para entender el papel que tienen los mismos en determinadas enfermedades autoinmunes ".

El doctor Mikhail Spivakov, coautor senior y jefe de grupo en el MRC London Institute of Medical Sciences (LMS), añade que "a través de esta investigación, hemos proporcionado una lista de los mejores genes candidatos que creemos que necesitan una investigación posterior. Saber dónde mirar, con más detalle, nos acerca un paso más hacia la comprensión completa de los diferentes genes asociados a la biología de los neutrófilos y las enfermedades inmunitarias".

La profesora Nicole Soranzo, coautora senior y jefe del Centro de Genómica del Human Technopole, en Italia, y también jefe de grupo senior del Sanger Institute, explica que "una investigación como ésta, que integra estudios genéticos a gran escala con análisis funcionales, nos proporciona datos esenciales que amplían nuestra comprensión de cómo las diferencias en el genoma y el epigenoma humano interactúan para causar enfermedades comunes devastadoras. Nuevas investigaciones basadas en este conocimiento ayudarán a buscar nuevas vías para tratar estas afecciones ".

El daño en el endotelio es un elemento esencial en las complicaciones de la COVID-19

Los pacientes que sufren la COVID-19 presentan un amplio espectro en la gravedad de la enfermedad que abarca desde casos completamente asintomáticos hasta otros con complicaciones graves que pueden llegar a provocar la muerte.

Aunque la manifestación más común de esta nueva pandemia es la insuficiencia respiratoria aguda, el virus SARS-CoV-2 que la provoca tiene la capacidad de afectar a muchos otros territorios vasculares como el del corazón, el cerebro o el riñón.

El grupo BET del Insituto de Investigación Josep Carreras contra la Leucemia y liderado por el Dr. Enric Carreras, acaba de publicar una revisión en la que recogen multitud de evidencias publicadas desde el inicio de la pandemia y por grupos de investigación del mundo entero de que el daño endotelial es un factor clave en las complicaciones graves asociadas a la COVID-19. El endotelio está conformado por células que recubren el interior de nuestro sistema circulatorio y, debido a su localización, está expuesto de manera continua a todas las moléculas y reacciones que ocurren durante la infección por el virus SARS-CoV-2.

Además de esta revisión, el grupo BET ha publicado también un artículo que demuestra que los biomarcadores de lesión endotelial podrían constituir potentes indicadores de progresión y gravedad de la enfermedad y diferencian esta enfermedad de otros cuados infecciosos como la sepsis. De esta manera, queda patente que el endotelio constituye un objetivo muy atractivo tanto para prevenir como para tratar las complicaciones de la COVID-19.

En la actualidad ya se están llevando a cabo varios ensayos clínicos que evalúan el potencial efecto beneficioso de tratamientos protectores del endotelio en los casos más graves de COVID-19.

Proteger al endotelio para tratar la sepsis

La resolución de la sepsis es un problema de primer orden en los hospitales del mundo entero. El grupo BET, del Instituto de Investigación Josep Carreras contra la Leucemia y liderado por el Dr. Enric Carreras, acaba de publicar un estudio que demuestra que el endotelio puede ser una prometedora diana terapéutica en la cura de esta patología.

La sepsis, o septicemia, ocurre cuando un organismo se excede en la lucha contra una infección, y la respuesta inflamatoria que genera acaba dañando sus propios tejidos. En condiciones patológicas las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos tienen un papel central en la orquestación de esta repuesta inflamatoria y su protección podría suponer una mejora en la progresión de la sepsis.

Así lo ha demostrado en experimentos con cultivos celulares Sara Fernández, médico del Hospital Clínic de Barcelona y primera autora del trabajo. En este estudio los investigadores han observado que los marcadores de daño endotelial aumentan en excelente correlación con los progresivos grados de severidad de la septicemia, y que el fármaco defibrotide es capaz de reducir estos marcadores devolviendo al endotelio a su estado fisiológico.

Los resultados son prometedores y han sido publicados bajo el título “Progressive endothelial cell damage in correlation with sepsis severity. Defibrotide as a contender” en la revista especializada Jornal of Thrombosis and Haemostasis.

Un artículo publicado en la revista EBiomedicine por el grupo del Dr. Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y la Dra. Aurora Pujol, jefa del Grupo de Enfermedades Neurometabólicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), demuestra que la dotación epigenética de cada persona influye en la severidad de la enfermedad COVID-19.

La enfermedad COVID-19 debida a la infección por el virus SARS-CoV2 ha cambiado las pautas de conducta de la humanidad al convertirse en una pandemia de alcance internacional. A día de hoy han padecido la enfermedad más de 136 millones de personas y más de 2.9 millones de las mismas han perdido la vida. Es importante recordar que los síntomas de la infección varían mucho en la población, desde individuos que no presentan ninguna clínica hasta aquellos que necesitan ingreso a la UCI con respiración asistida de urgencia. Se desconoce en buena parte qué factores son responsables de este abanico de cuadros clínicos tan distintos.

Un artículo publicado en la revista EBiomedicine, la revista hermana de The Lancet para hallazgos de laboratorio, por el grupo del Dr. Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, Profesor de Investigación ICREA y Catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona y la Dra. Aurora Pujol, también Profesora ICREA, genetista del Consorcio de Investigación en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y jefa del Grupo de Enfermedades Neurometabólicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), demuestra que la dotación epigenética de cada persona influye en la severidad de la enfermedad COVID-19.

 “Debido al elevado número de personas infectadas por el virus que han saturado todos los sistemas sanitarios del mundo, estaría bien tener formas de predecir con antelación si la infección por el virus en un determinado individuo requerirá hospitalización o simplemente puede ser controlada de forma ambulatoria. Sabemos que la edad avanzada y la coexistencia de otras patologías (cardiovasculares, obesidad, diabetes, defectos inmunes) se asocian a una mayor gravedad de la infección, ¿Pero qué sucede con el resto de la población que también llega a la UCI sin estos factores? –se preguntó el Dr. Esteller en el artículo en la revista EBiomedicine y añade - "Decidimos estudiar más de 400 personas que habían dado positivo para el test de COVID-19 que no pertenecían a ninguno de estos grupos de riesgo y estudiar su material genético en función de si no habían tenido síntomas, o fueron muy leves, o si en cambio, habían sido ingresados en el hospital requiriendo asistencia respiratoria. Encontramos que existían variaciones epigenéticas, en los interruptores químicos que regulan la actividad del ADN, en los positivos por el virus que desarrollaban un COVID-19 grave. Estas modificaciones suceden principalmente en genes asociados con una excesiva respuesta inflamatoria y en genes que reflejan una tendencia general a un peor estado de salud. Interesantemente, el 13% de la población mundial presenta esta firma epigenética (EPICOVID), por tanto, es la población de máximo riesgo y a la que hemos de cuidar especialmente.” concluye el investigador.

“Los datos complementan y confirman la implicación de la respuesta antiviral dirigida por el interferón y su importancia en la evolución de la enfermedad, como explicamos en un estudio de secuenciación completa del genoma publicado en la revista Science el último septiembre”, apunta la Dra. Pujol y sigue: “Con estas herramientas avanzadas de medicina personalizada, tanto del campo de la genómica como del epigenómica, es posible diseñar modelos predictivos que permitan detectar pacientes en riesgo de peor pronóstico y por tanto, mejorar su tratamiento y evitar el colapso del sistema sanitario”.

El proyecto forma parte de la campaña «Más imparables que nunca» que la Fundación Josep Carreras puso en marcha en abril de 2020 con el objetivo de recaudar fondos para líneas de investigación sobre COVID-19 e inmunosupresión. El artículo publicado hoy muestra los resultados de la investigación llevada a cabo estos meses de estratificación pronóstica en COVID-19, con la intención de contribuir a mejorar el manejo clínico de pacientes infectados con SARS-CoV-2. Los resultados de estas investigaciones impactarán favorablemente en la salud de la población en general, particularmente en las personas afectadas por las leucemias y las enfermedades hematológicas malignas, especialmente vulnerables a esta enfermedad.

Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), Investigador ICREA y Catedrático de Genética de la Universidad de Barcelona, ha sido elegido miembro de la Academia Europea.

Dicha institución fue fundada en 1988 y es la academia paneuropea de las ciencias y las letras. Su objetivo es el avance y la propagación de la excelencia en materia de humanidades, derecho, ciencias económicas, sociales y políticas, matemáticas, medicina y todas las ramas de las ciencias naturales y tecnológicas de cualquier parte del mundo para el beneficio público y para el avance de la educación en todas las edades, sobre los temas mencionados en Europa.

Sus miembros son líderes internacionales en sus campos de conocimiento, incluyendo setenta y dos Premios Nobel en diferentes disciplinas. El Consejo de la Academia Europea ha elegido como Miembro al Dr. Manel Esteller por sus importantes contribuciones a las Ciencias Biomédicas, particularmente por sus descubrimientos en la epigenética del cáncer, que han hecho avanzar el conocimiento de esta enfermedad hacia nuevas pruebas diagnósticas y el desarrollo de nuevos tratamientos para la misma.