El Dr. Marcus Buschbeck, jefe de grupo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, coordina la Innovative Training Network (ITN) INTERCEPT-MDS, una Acción Marie Skłodowska Curie financiada por la Comisión Europea en el marco del programa H2020.

INTERCEPT-MDS conecta 17 centros públicos y privados de 7 países para formar a 12 investigadores predoctorales (ESR) con el objetivo de profundizar en la interceptación de enfermedades, un concepto novedoso que se refiere al tratamiento de una enfermedad antes de que ésta se desarrolle plenamente mediante la eliminación de las células alteradas. Para hacer realidad la interceptación de las células enfermas, los investigadores deben superar dos desafíos clave: en primer lugar, identificar un pequeño número de células alteradas entre todas las sanas. En segundo lugar, desarrollar estrategias que permitan atacar específicamente las células malignas sin afectar a las células sanas. Los miembros del consorcio, liderados por Marcus Buschbeck, proponen abordar estos desafíos a través de una colaborativa investigación y formación multidisciplinar y multisectorial de 12 investigadores de doctorado. El proyecto está alineado con los objetivos generales de la Iniciativa LifeTime de la Unión Europea, de la que el Instituto Josep Carreras es miembro asociado.

Con el objetivo de formar y presentar a los primeros expertos europeos en el nuevo campo de la interceptación de enfermedades, la ITN aprovechará los métodos -ómicos a nivel single-cell que ya han alcanzado un nivel de madurez para ser aplicados a gran escala. Para la interceptación, los investigadores explorarán y explotarán el espacio regulador epigenético aprovechando el acceso privilegiado a herramientas clave y realizando exámenes de pérdida de función genética in vivo e in vitro. Este proyecto se centrará en las enfermedades mieloides porque son un modelo adecuado para el estudio de la evolución clonal y tienen una ventaja significativa. A diferencia de la mayoría de las demás enfermedades, destaca la disponibilidad de células madre, células del nicho y su progenie a través de muestras de la rutina clínica.

El Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras coordinará la red que incluye como beneficiarios al Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Stiftung y a la Technischen Universität München de Alemania, la Veterinärmedizinische Universität Wien de Austria, el Institut National de la Santé et la Recherche Médicale de Francia, la Università Degli Studi di Firenze de Italia, el Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam de Holanda, la Universitetet i Bergen de Noruega así como las empresas Biobam Bioinformatics de España y la Müncher Leukämielabor GmbH de Alemania. Otros socios que contribuyen al programa de investigación y formación son la Universidad Autónoma de Barcelona, los formadores en gestión de Leadership Sculptor GmbH, la empresa de biotecnología Aelian Biotechnology de Austria, la asociación de apoyo a los pacientes Connaître et Combattre les Myélodysplasies de Francia, la Universidad de París, la Universidad de Florida, la Universitätsklinikum Aachen de Alemania y el proveedor de servicios genómicos GenomeScan B.V. de Holanda.

Este proyecto ha recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizon2020 de la Unión Europea en el marco del contrato Marie Skłodowska-Curie Nº 953407

El Grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto Josep Carreras, liderado por el Dr. Francesc Solé, ha participado en el primer estudio internacional que confirma que tener dos copias mutadas del gen TP53, a diferencia de una sola copia mutada, se asocia a un peor pronóstico en los pacientes diagnosticados de síndromes mielodisplásicos (SMD).

Este estudio, publicado en la prestigiosa revista científica Nature Medicine, ha sido dirigido por investigadores del Memorial Sloan Kettering de EUA, ha contado con la participación de 25 centros de investigación de 12 países y ha sido supervisado por el grupo de trabajo internacional para el pronóstico de los SMD, cuyo objetivo es desarrollar nuevas pautas internacionales para el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Se trata de un resultado preliminar con el objetivo de definir un índice pronóstico basado en los cambios moleculares.

Considerado el "guardián del genoma", TP53 es el gen mutado más comúnmente en el cáncer. La función normal de TP53 es detectar daños en el ADN y evitar que las células transmitan este daño a las células hijas. Cuando TP53 está mutado, la proteína resultante de este gen (llamada p53) ya no puede realizar esta función protectora y el resultado puede ser un cáncer. En la mayoría de cánceres, las mutaciones en TP53 se asocian con resultados mucho peores, como una recaída de la enfermedad, baja respuesta a los tratamientos y una supervivencia más corta.

TP53 existe por duplicado en cada una de nuestras células, al igual que el resto de genes: una copia que obtenemos de nuestra madre y la otra de nuestro padre. Hasta ahora, no estaba claro si una mutación en una sola copia de TP53 era suficiente para causar un peor pronóstico de la enfermedad, o si eran necesarias las mutaciones en ambas copias.

Pero en este estudio se ha podido confirmar por primera vez que tener las dos copias mutadas del gen TP53 se asocia con peores resultados para los síndromes mielodisplásicos (SMD), un grupo de cánceres de la sangre que tienen como característica común que las células madre de la médula ósea, encargadas de fabricar todas las células de la sangre, tienen un defecto que las hace producir células anómalas, incapaces de realizar sus funciones habituales, y en menor cantidad de lo normal.

El Dr. Solé explica: «Desde el Instituto Josep Carreras hemos participado activamente aportando más de un centenar de muestras de pacientes con el diagnóstico de SMD, en el análisis comparativo de los resultados de citogenética versus los obtenidos por secuenciación masiva, y en la discusión final de los hallazgos obtenidos. Los resultados de este estudio permitirán un gran avance en el diagnóstico y el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos.

Actualmente, las pautas existentes no consideran los datos genómicos, como el estado mutacional de TP53 y de otros genes para evaluar el pronóstico de una persona o para determinar el tratamiento adecuado para esta enfermedad. Sin embargo, estudios como el presente demuestran que deberemos incluir esta información para mejorar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes».

Utilizando nuevos métodos computacionales en una serie de 4.444 pacientes con SMD, los investigadores encontraron que de los pacientes con mutaciones de TP53, un tercio tenían solo una copia mutada de TP53. Estos pacientes tuvieron resultados similares a los pacientes que no tenían una mutación de TP53, es decir, una buena respuesta al tratamiento, tasas bajas de progresión de la enfermedad y una larga supervivencia.

Sin embargo, dos tercios de los pacientes con mutaciones de TP53 tenían las dos copias mutadas y estos pacientes tuvieron resultados mucho peores, incluyendo resistencia al tratamiento, progresión rápida de la enfermedad y baja supervivencia.

De hecho, los investigadores encontraron que el estado de mutación TP53, ya sea 0, 1 o 2 copias mutadas del gen, era la variable más importante al predecir el curso clínico de la enfermedad.

Dada la frecuencia de las mutaciones de TP53 en el cáncer, estos resultados también abogan por examinar el impacto de una o dos mutaciones en otros tipos de cáncer, tanto hematológicos como sólidos y revelan la necesidad de realizar ensayos clínicos diseñados específicamente con estas diferencias moleculares.

El linfoma de Hodgkin es uno de los cánceres hematológicos más frecuentes* y constituye un ejemplo de cómo la investigación médica ha cambiado el pronóstico de la enfermedad. Si hace unas décadas era un tumor de pésima evolución clínica en casi todos los pacientes diagnosticados, la introducción de novedosos fármacos lo ha convertido en un tumor curable en un 85% de los casos. Sin embargo, existe un 15% de linfomas de Hodgkin que no responden a la terapia y que siguen teniendo una supervivencia reducida.

En un artículo publicado en la revista Blood, el órgano oficial de expresión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), por el grupo del Dr. Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, descubre un marcador que permite predecir que paciente con linfoma de Hodgkin presentará el curso clínico agresivo, y será por tanto un caso de especial riesgo.

 «Estábamos estudiando en el laboratorio genes que regularan químicamente un tipo de material genético, el ARN, y cuya actividad estuviera perdida en cáncer, y encontramos que era el caso para el gen ALKBH3. Además, era curioso que su inactividad solo sucedía en un tipo de tumor, los linfomas, y especialmente en el linfoma de Hodgkin», comenta el Dr. Esteller sobre el artículo en la revista Blood y añade «Estudiando miles de moléculas de ARN descubrimos que la ausencia de expresión del gen ALKBH3 en el linfoma de Hodgkin induce un aumento de las proteínas llamadas colágenos, que constituyen el armazón extracelular donde habitan las células tumorales. Es decir, lo que sucede en estos pacientes es que las células cancerosas cambian el microambiente que las rodea para poder estar más “cómodas” y poder proliferar mejor. Y este subgrupo de casos es el más maligno porque no encuentran en el espacio que las envuelve barreras que puedan frenar su crecimiento. Es importante conocer con anterioridad que pacientes pertenecerán a esta clase ya que son los candidatos ideales para ensayar nuevos fármacos, incluyendo medicamentos epigenéticos usados para tratar otros cánceres de la sangre como el síndrome mielodisplásico o el linfoma cutáneo».

* Según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica de 2019, los linfomas suponen más de 10.500 nuevos diagnósticos cada año en España. En 2019, 1.486 de linfoma de Hodgkin y 9.082 de linfomas no Hodgkin.

Los investigadores del Grupo Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del Laboratorio de Leucemia de Múnich elaboran un mapa de mutaciones que puede facilitar y acelerar el diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos / neoplasias mieloproliferativas.

Los síndromes mielodisplásicos / neoplasias mieloproliferativas (SDM / NMP) son un grupo de enfermedades malignas raras que comparten rasgos de los SDM y las NMP, incluyendo una variedad de enfermedades dependiendo de sus características, como la Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC), la Leucemia Mieloide Crónica Atípica (LMCa), los SMD/NMP con sideroblastos en anillo y trombocitosis (SMD/NMP-RS-T), y los SMD/NMP inclasificables (SMD/NMP-U).

Debido a la superposición de características entre los SMD y NMP, el diagnóstico diferencial sigue siendo un desafío. Para los hematólogos, diagnosticar estas enfermedades es un proceso largo de pruebas y técnicas, análisis, evaluación del pronóstico y toma de decisiones. Al final, la falta de un diagnóstico más preciso y rápido para decidir el mejor tratamiento y mejorar el buen pronóstico, prolonga el dolor del paciente.

Laura Palomo y el equipo del Grupo de SMD liderado por Francesc Solé, del Instituto de Investigación contra Leucemia Josep Carreras, en un estudio dirigido por Torsten Haferlach y su equipo del Laboratorio de Leucemia de Munich (MLL), han publicado recientemente un estudio en la revista Blood que revela el mapa molecular de estas enfermedades en cuanto a la combinación de genes exclusivamente mutados en cada una de estas neoplasias raras, proporcionando las herramientas necesarias para un diagnóstico más rápido y preciso de pacientes con SMD/NMP.

“Según estudios anteriores, más del 90% de los SMD/NMP tienen mutaciones en un grupo concreto de genes, pero ninguno de ellos es específico de SMD/NMP. En nuestro estudio, realizado con datos de todo el genoma de 367 pacientes con SMD/NMP, identificamos combinaciones de genes que ayudan a diferenciar estas entidades y que tienen valor pronóstico. Estos resultados podrán traducirse a la práctica médica, ayudando en el diagnóstico y pronóstico de estas enfermedades y proporcionando nuevos conocimientos sobre la jerarquía de las mutaciones que caracterizan las SMD/NMP".

Los investigadores encontraron combinaciones recurrentes de mutaciones exclusivas hasta cierto punto de LMMC, LMCa y SMD/NMP-RS-T, mientras que SMD/NMP-U muestra características heterogéneas que se superponen con las de otros SMD/NMP, pero que pueden clasificarse según su perfil molecular.

Para Palomo, "es imperativo incluir técnicas de secuenciación de ADN dirigidas en los laboratorios de hematología clínica para mejorar el diagnóstico y la estratificación del riesgo de estas malignidades hematológicas".

Este proyecto es parte de un esfuerzo internacional del MLL, el Proyecto 5000 Genomas. Este proyecto incluye la secuenciación del genoma completo y del transcriptoma de 5000 pacientes con neoplasias hematológicas y ha sido financiado por la Torsten Haferlach Leukämie Diagnostikstiftung.

•La nanopartícula, creada por investigadores del CIBER-BBN, se dirige únicamente a las células leucémicas, lo que reduciría los severos efectos adversos de los actuales tratamientos.

•El receptor de esta nanopartícula está expresado en 20 tipos de cáncer en los que se relaciona con mal pronóstico, por lo que este fármaco podría abrir una nueva vía terapéutica para otros tumores.

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad muy heterogénea cuyo tratamiento habitual es muy agresivo y con efectos secundarios severos. En la búsqueda de un nuevo fármaco más eficaz, investigadores del CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) han demostrado la eficacia de nanopartícula de creación propia que bloquea la diseminación de las células leucémicas en modelos animales de leucemia mieloide aguda y que ataca directamente las células tumorales sin dañar las sanas, minimizando los efectos adversos.

Los resultados de esta investigación, con la participación de los grupos del CIBER-BBN en el Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau – IIB Sant Pau y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (Ramón Mangues, Isolda Casanova, Víctor Pallarès, Aïda Falgàs y Jorge Sierra), y de la Universidad Autónoma de Barcelona (Antonio Villaverde y Esther Vázquez), han sido publicados en la revista científica internacional Journal of Hematology and Oncology.

Los investigadores han desarrollado un nanofármaco que está dirigido específicamente a las células leucémicas, formado por una nanopartícula unida a una toxina, llamada auristatina, que es entre 10 y 100 veces más potente que los fármacos utilizados habitualmente en clínica. Según explica el jefe de grupo del CIBER-BBN y del Grupo de Investigación en Oncogénesis y Antitumorales del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau – IIB Sant Pau, Ramón Mangues, “hemos diseñado un nanoconjugado gracias a la ICTS Nanbiosis del CIBER-BBN que se dirige únicamente a las células que tienen en su superficie un receptor que está sobreexpresado en células leucémicas llamado CXCR4. De esta manera, la partícula entra y libera la auristatina en las células que tienen este receptor”.

El CXCR4 está sobreexpresado en un porcentaje elevado de células leucémicas de pacientes con mal pronóstico o aquellos que han recaído, lo que podría tener un gran impacto clínico sobre los pacientes de leucemia mieloide aguda. Asimismo, este receptor está sobreexpresado en más de 20 distintos tipos de cáncer en los que también se relaciona con mal pronóstico, por lo que podría ser evaluado en un futuro como posible tratamiento de otros tumores de alta prevalencia.

La nanopartícula diseñada es capaz de internalizar en las células leucémicas a través del receptor CXCR4 y eliminarlas. Además, también han demostrado su capacidad de bloquear la diseminación de las células leucémicas en un modelo animal de ratón sin producir ningún tipo de toxicidad ni efecto adverso. Por tanto, este fármaco dirigido a las células leucémicas podría ayudar a los pacientes de LMA que no pueden ser tratados con los fármacos actuales por su alta toxicidad, como aquellos de avanzada edad o con otras características no favorables al tratamiento convencional.

Ramón Mangues explica además que “también se podría tratar a aquellos pacientes que han desarrollado resistencia a los fármacos o a los que han sufrido una recaída tras ser curados, ya que sus células leucémicas tendrían una alta expresión del receptor CXCR4, diana del nanofármaco. Por tanto, existe un amplio espectro de pacientes que podrían beneficiarse de este nuevo tratamiento teniendo estos resultados una gran relevancia clínica si se confirma su efectividad en futuros ensayos clínicos”.