Su proyecto para comprender por qué algunos niños recaen de la enfermedad es galardonado con el XXIV Premio Àmbit de la Infància a la investigación científica.

El pasado martes 30 de noviembre, en el auditorio de la Fundació Miró de Barcelona, se celebró el acto de entrega del XXIV Premio Àmbit de la Infància de la Fundació Agrupació, que premió un proyecto de investigación sobre leucemia linfoblástica aguda liderado por las doctoras Biola M. Javierre y Lucía Fanlo, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. Presidieron el acto el Sr. Jordi Ferrer y la Sra. Soledad Nieto, presidente y tesorera respectivamente de la Fundació.

La leucemia linfoblástica aguda de células B es el cáncer pediátrico más común. Se calcula que el 20% de los niños que lo padecen recaen y, entre estos, la tasa de supervivencia a 10 años se sitúa por debajo del 35%. El proyecto, coordinado por la Dra. Lucía Fanlo, busca comprender por qué se producen las recaídas a nivel celular para poder identificar con mas precisión los niños tienen un mayor riesgo de recaída y desarrollar mejores tratamientos para ellos.

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras descubren que el macrodominio de la histona macroH2A es uno de los reguladores del equilibrio de NAD+ entre el compartimento nuclear y las mitocondrias, y que lleva siéndolo desde la época de los protistas pre -metazoicos.

Todos los estudiantes de bachillerato que siguen el programa de biología saben que, dentro de una célula, la energía se transporta en forma de ATP, una molécula altamente energética. Se sintetiza sobretodo en las mitocondrias, en la cadena respiratoria, principalmente mediante el uso del transportador de protones NAD+. Dado que la cantidad de ATP y NAD+ es finita en la célula, su consumo debe regularse cuidadosamente para garantizar que haya suficiente energía para cumplir las funciones vitales del organismo.

Dos de los compartimentos con mayor consumo energético de una célula son las mitocondrias y el núcleo. Equilibrar el flujo de energía entre ellos es vital para mantener la homeostasis básica bajo control y ahora investigadores del Buschbeck Lab informan de que una de las proteínas implicadas en este equilibrio parece ser, por sorprendente que pueda ser, una histona. Más precisamente, la variante de histona macroH2A.

En un artículo publicado recientemente en la prestigiosa revista Nature Structural & Molecular Biology, escrito por Iva Guberovic y supervisado por el Dr. Marcus Buschbeck, los investigadores descubrieron que macroH2A puede interactuar con PARP1, uno de los principales consumidores de NAD+ en el núcleo, a través de su macrodominio, inhibiendo su actividad y reduciendo el consumo total de energía del compartimento nuclear.

Además, el bajo consumo de energía en el núcleo se asoció a estados no proliferativos, como en las esporas del protista Capsaspora, una forma de resistencia que utiliza para sobrevivir en condiciones ambientales extremas.

La supervivencia es primordial para los seres vivos y esto podría explicar por qué esta actividad de equilibrio de macroH2A se ha conservado a lo largo de la historia evolutiva del reino animal. El análisis de Guberovic y sus colegas concluye que su origen y diversificación se produjeron durante la transición de protista a invertebrado, hace mil millones de años, y se ha ido adaptando desde entonces hasta formar parte de la sutil maquinaria de regulación energética de la mayoría de las células animales.

Según los autores, no es habitual encontrar un macrodomino vinculado a una proteína histona, principalmente encargada de la regulación de la cromatina y muy alejada de las funciones de equilibrio metabólico. Su hipótesis es que esta asociación sucedió por casualidad, como es habitual en la evolución, y fue bastante bien, ya que la vida media prolongada de las histonas en el núcleo contribuiría a mantener un bajo consumo de energía del núcleo durante largos períodos, de forma fácil y económica.

Al final, pues, quizá la supervivencia del más apto podría ser la fórmula más sencilla para explicar cómo una humilde variante de histona acabó jugando un papel importante en el equilibrio energético entre el núcleo y las mitocondrias, permitiendo que el linaje animal sobreviva hasta la fecha. No es poca cosa.

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han descubierto que el estado de fosforilación de la proteína Ikaros es un biomarcador robusto para agrupar a los pacientes con leucemia linfocítica crónica en respondedores tempranos o tardíos al nuevo inhibidor de tirosina quinasa de Bruton, TG-1701.

En una publicación reciente en la revista Clinical Cancer Research, el Dr. Gaël Roué y su equipo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras informan que el estado de fosforilación de Ikaros es un buen biomarcador para agrupar a pacientes tratados con el nuevo inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (BTKi) TG- 1701 en respondedores tempranos y respondedores tardíos.

Los linfomas no Hodgkin de células B representan hasta el 4% de los cánceres diagnosticados a nivel mundial. Los tratamientos estándar incluyen la interferencia con la ruta del receptor de células B utilizando ibrutinib, un inhibidor de BTK irreversible. Muchas proteínas funcionan solo cuando están fosforiladas, especialmente las responsables de la proliferación celular, y las enzimas tirosina quinasa se encuentran entre los fosforiladores más activos. Inhibir su acción, por lo tanto, ayuda a bloquear la expansión del cáncer.

Sin embargo, los efectos secundarios y la eventual adquisición de resistencia celular limitan el uso de inhibidores de quinasas irreversibles en la vida real. TG-1701, un BTKi nuevo y más específico, está un ensayo clínico de fase I para comprobar si podría ser una alternativa al ibrutinib, ya sea como agente único o cuando se usa en terapias combinadas.

El equipo del Dr. Roué y sus colaboradores caracterizaron seis muestras clínicas de pacientes en el ensayo utilizando fosfoproteómica y secuenciación de ARN para dilucidar los efectos del fármaco y validaron el mecanismo de acción del TG-1701 con modelos in vivo e in vitro creados ad hoc.

Los resultados mostraron que el estado de fosforilación de Ikaros, un regulador génico nuclear cuya actividad está controlada por BTK -entre otras proteínas-, podría ser un buen biomarcador para agrupar a pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en respondedores tempranos a TG-1701, aquellos quienes se beneficiarían más del tratamiento, y los respondedores tardíos, no alcanzando el mismo beneficio y con mayor probabilidad de recaída.

Debido al bajo número de muestras, las conclusiones del estudio deben tomarse con cierta precaución. No obstante, pueden considerarse una buena evidencia para seguir probando TG-1701 y sus efectos in vivo. La investigación contó con la colaboración del Dr. Hari Miskin y Emmanuel Normant (TG Therapeutics), Dr. Francesc Bosch (Hospital Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona), Carolina De La Torre, Pablo Menéndez y Manel Esteller (Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras).

Uno de cada cinco casos de cáncer afecta a las células de la sangre y los ganglios linfáticos, originando leucemias y linfomas, respectivamente. Aunque el tratamiento con fármacos ha supuesto un gran avance en su curación, existen casos donde no se produce respuesta clínica, o se genera una resistencia a los mismos.

Desde hace pocos, años existe una alternativa para estos casos: la terapia celular CAR-T, que recoge los linfocitos T de estos pacientes, los modifica mediante ingeniería genética en el laboratorio y los administra nuevamente al paciente, para que ataquen de forma más efectiva al cáncer. Esta estrategia ha significado una revolución en el campo del tratamiento de las enfermedades hematológicas malignas. Esta innovadora nueva medicina celular, también denominada terapia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), no está exenta de problemas: la aparición de efectos secundarios, los casos insensibles a la misma y su elevado coste económico. Por todo ello, sería muy importante poder seleccionar que pacientes deberían recibir CAR-T y entender cómo mejorar las habilidades curativas de estas células.

En un artículo publicado el pasado 28 de septiembre en la revista The Journal of The National Cancer Institute, la revista oficial del Centro Nacional del Cáncer (NCI) de Estados Unidos, el grupo del Dr. Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), Profesor de Investigación ICREA y Catedrático de Genética en la Universidad de Barcelona, demuestra que el perfil de modificaciones químicas del ADN de las células CAR-T administradas al paciente determina su eficacia clínica. El estudio ha sido posible gracias a la colaboración con investigadores del Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital Pediátrico Bambino Gesù de Roma y del Centro Médico Sheba en Israel, pioneros en esta novedosa terapia.

 “El tratamiento con células CAR-T ha devuelto la esperanza a pacientes con leucemias y linfomas donde habían fallado todas las terapias previas. Sin embargo, sabemos muy poco sobre los factores que influyen en el éxito o no de este tratamiento”, comenta Dr. Esteller y añade "Decidimos mirar en detalle las características moleculares de más de 100 muestras de células CAR-T proporcionadas a pacientes con leucemias y linfomas, y descubrimos que existía un perfil de regulación genética (epigenoma) que estaba asociado a la ausencia de reaparición de la enfermedad y a una mejor supervivencia global de estas personas. Además, este patrón epigenético es típico de linfocitos T jóvenes que como tienen una larga vida por delante y una mayor capacidad de permanecer en el torrente sanguíneo del paciente, quizás por ello son células CAR-T más eficientes. Vale la pena investigar ahora si estas subpoblaciones celulares serían ideales para ser seleccionadas y administradas; o podemos también enriquecerlas, usando fármacos epigenéticos que ya se usan en el contexto de otras leucemias y linfomas”, concluye el investigador.

Científicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han descubierto que es posible potenciar la actividad antitumoral de la azacitidina, uno de los medicamentos más habituales para los pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo, mediante la inhibición de las proteínas CBP y p300. Este hallazgo abre la puerta a combatir de manera sinérgica estos tipos de cáncer, especialmente en pacientes con riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda.

Los síndromes mielodisplásicos (MDS) son un grupo de trastornos hematológicos caracterizados por una hematopoyesis ineficaz que afecta a uno o más linajes de células mieloides: glóbulos rojos, plaquetas o algunos glóbulos blancos. En más del 30% de los casos, los pacientes con MDS desarrollan leucemia mieloide aguda secundaria (sLMA), un tipo de cáncer mucho más agresivo y con resultados particularmente desfavorables.

Las mejores opciones de tratamiento para muchos pacientes con MDS de alto riesgo no elegibles para un trasplante de células madre de médula ósea -los que evolucionan con mayor frecuencia a sLMA-, son los análogos de nucleósidos azacitidina (AZA) y decitabina. Sin embargo, la respuesta a estos tratamientos es parcial, con menos del 50% de los pacientes mostrando una respuesta positiva y solo un 10% de respuesta completa. A la luz de estos números, se necesitan con urgencia mejores opciones para mejorar la respuesta a los medicamentos.

En una publicación reciente en Nature Communications, miembros de un equipo dirigido por el Dr. Marcus Buschbeck desde el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, muestran que la actividad de AZA podría mejorarse enormemente al combinarse con la inhibición de CBP, una acetiltransferasa de histonas y coactivador transcripcional, y de la proteína p300, estrechamente relacionada. Este hallazgo es relevante, ya que la pérdida natural de p300 en un tumor se asocia comúnmente con la progresión de la enfermedad. Además, los datos muestran que esta mejora es exclusiva para AZA pero no se produce en combinación con decitabina, probablemente debido a los efectos ARN-dependientes de AZA.

Otro hallazgo importante y sorprendente del estudio fue que la inhibición de CBP/p300 reduce drásticamente la síntesis de proteínas. Esto podría explicar la sensibilidad dependiente de AZA, ya que esta, pero no decitabina, se incorpora preferentemente al ARN y también reduce la síntesis de proteínas. Por tanto, ambos fármacos convergen en limitar la síntesis de proteínas hasta un punto que no es tolerable para las células cancerosas.

En conjunto, los hallazgos publicados apuntan al desarrollo de una próxima generación de inhibidores de CBP/p300 con características mejoradas, para ser utilizados en tratamientos combinatorios con AZA como una nueva opción terapéutica para pacientes diagnosticados con MDS de alto riesgo, que carecen de opciones de tratamiento alternativas.