Desde la Unidad Mixta de Citometría, formada por el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y la empresa Cytognos S.L., se ha desarrollado un nuevo reactivo comercial que contribuye a determinar el pronóstico de pacientes con leucemia mieloide aguda en el momento del diagnóstico.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer hematológico muy agresivo que se debe a la proliferación anormal de las células madre de origen mieloide (mieloblastos). La LMA se manifiesta inicialmente en la médula ósea, pero se puede extender rápidamente a la sangre y, en ocasiones, llega a afectar otras partes del organismo. Es el cáncer hematológico más frecuente en adultos y se asocia a una baja probabilidad de recuperación y a una tasa de mortalidad precoz relativamente alta.

Investigar la LMA supone una tarea compleja, debido a la heterogeneidad clonal de la población patológica, es decir, a las grandes diferencias existentes tanto entre las células malignas de un mismo paciente, como entre distintos pacientes. Por eso, cualquier avance que permita predecir la evolución de la enfermedad es de capital importancia para ofrecer una mejor respuesta al plan de tratamiento de cada individuo, de forma personalizada.

El Grupo de Citómica Funcional del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por el Dr. Jordi Petriz, ha demostrado que una mayor actividad de la fosfatasa alcalina celular en los precursores mieloides leucémicos se asocia significativamente con un mayor riesgo de recaída o resistencia al tratamiento y mortalidad (Rico, et al. 2019). Basándose en esta investigación y bajo licencia del Instituto Josep Carreras, Cytognos S.L. ha desarrollado un kit comercial, disponible bajo el nombre de APLS-AML (Alkaline Phosphatase Live Stain-Acute myeloid leukemia), que utiliza una combinación de anticuerpos de 4 colores, que debe usarse juntamente con el sustrato profluorescente de la enzima fosfatasa alcalina.

El kit se fundamenta en métodos desarrollados en el Instituto Josep Carreras que permiten la mínima manipulación posible de la muestra, combinando el análisis funcional y el inmunofenotipado celular para evaluar dicha actividad enzimática en las células leucémicas.

Tanto desde el Instituto Josep Carreras como desde Cytognos S.L., estamos convencidos que los esfuerzos comunes entre ambas instituciones, que ya están dando sus frutos, impulsarán la tecnología y el conocimiento sobre los cánceres hematológicos, contribuyendo significativamente al diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.

El grupo de investigación de epigenética y enfermedades inmunitarias del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por el Dr. Esteban Ballestar, en colaboración con Roser Vento-Tormo (Sanger Institute, Reino Unido), obtuvo en el mes de mayo una de las cinco becas mundiales que concedió la Chan Zuckerberg Initiative, organización benéfica propiedad del fundador de Facebook Mark Zuckerberg y su esposa Priscilla Chan. Cada uno de los cinco grupos que recibieron esta beca ha trabajado independientemente tratando un tema específico en relación con la COVID-19.

El objetivo general de todos los grupos era hacer un atlas de pacientes con COVID-19 estudiando diferentes tipos de tejidos (sangre, biopsias nasales, de faringe, etc) para obtener un atlas de todas las alteraciones de la expresión génica que tienen estos pacientes con distintos subtemas.

Recientemente, los cinco grupos han hecho accesible el primer borrador de los resultados a toda la comunidad científica y médica mundial.

El grupo del Dr. Ballestar ha generado en un tiempo récord los atlas pertenecientes a pacientes de COVID-19 que tenían una enfermedad inmune preexistente (como inmunodeficiencias, artritis reumatoide, etc) para ver si estos individuos tienen una respuesta más deficiente o alterada respecto a una población que haya pasado la COVID-19 pero que no tenga ninguna condición médica previa.

Actualmente el grupo está analizando estos datos y prepara un trabajo con las conclusiones de este estudio.

Cada célula es distinta porque, aunque tengan el mismo genoma, cada una expresa una serie de genes para ser un tipo celular específico (un linfocito B, un macrófago, etc.). En respuesta a situaciones distintas, también cambia un poco lo que estas células están expresando.

Para llevar a cabo este trabajo, el grupo ha utilizado la tecnología de Single Cell que permite obtener el mapa de expresión de miles de células inmunes de cada paciente para entender cómo se comunican y cooperan entre sí en la respuesta a la infección por SARS-CoV-2 y entender cómo esos genes que cada célula expresa ante la presencia del virus SARS-CoV-2 son genes distintos entre los individuos que tienen la inmunidad alterada y los que son sanos.

El Instituto Josep Carreras es el único de España que puede utilizar esta tecnología para este tipo de estudio porque el equipamiento está en una cámara especial de bioseguridad que es la que permite hacerlo.

La leucemia linfoblástica aguda (también denominada leucemia linfoide aguda o LLA) es un tipo de cáncer de la sangre en el que, por causas desconocidas, se producen cantidades excesivas de linfocitos inmaduros (linfoblastos). Las células cancerosas se multiplican rápidamente y desplazan a las células normales de la médula ósea, el tejido blando del centro de los huesos dónde se forman las células sanguíneas.

Si bien la LLA suele afectar predominantemente a niños, no es infrecuente observarla en adolescentes y adultos jóvenes. En adultos, este tipo de leucemia predomina en los jóvenes de sexo masculino (edad media entre 25 y 30 años). Tan sólo un 10-15 % de los pacientes superan los 50 años. En España, la incidencia anual de LLA en adultos es de 30 nuevos casos por millón de habitantes y año.

El grupo del Dr. Ribera grupo lidera desde hace 20 años el tratamiento de las LLA del adulto en toda España.

Recientemente han publicado dos trabajos muy importantes acerca de aspectos de esta enfermedad:

-TRASPLANTE: Por un lado, un estudio publicado en Blood, una de las revistas científicas más importantes del mundo en hematología. Bajo el título ¿Hay que trasplantar a todos los adultos con leucemia linfoblástica aguda? La respuesta es: no.

En este trabajo han podido identificar qué pacientes precisarán trasplante de progenitores hematopoyéticos para su recuperación y cuáles no. Para ello, han estudiado a 348 pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda y han visto que 218 no necesitarán pasar por un trasplante (y seguirán con quimioterapia) y 106 sí lo precisarán.

Para valorarlo se basan en la detección de la enfermedad mínima residual, que es la que el paciente tiene “escondida” en el cuerpo y los investigadores no pueden detectarla con el microscopio, pero sí con otros sistemas. Si la cantidad de estas células es pequeña, no haría falta un trasplante, pero si es una cantidad elevada sí.

En este estudio han trabajado juntamente con el Dr. Alberto Orfao, miembro del Comité Científico del Instituto Josep Carreras y director del Servicio General de Citometría de la Universidad de Salamanca y experto en la detección de enfermedad residual. El equipo del Dr. Orfao dispone de una tecnología muy sensible, denominada citofluorometría de nueva generación, que permite detectar estas células para cuantificarlas de forma muy precisa, lo que ha permitido mejorar la decisión clínica en función de las cifras que se obtienen con esta tecnología puntera.

-RECAÍDAS EN LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA DE TIPO T EN ADULTOS Por otro lado, la Dra. Eulalia Genescà y el Dr. Josep Maria Ribera han colaborado en el estudio, publicado en la revista Genome Biology, con el laboratorio de Núria López-Bigas en el IRB Barcelona y con los grupos de Anna Bigas del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas.

Es un estudio genético en el que han estudiado un tipo de leucemia linfoblástica aguda, la de tipo T, que a pesar de que inicialmente la respuesta al tratamiento es positiva, las recaídas son frecuentes y tienen mal pronóstico.

El grupo ha estudiado cómo estaban estos enfermos genéticamente en el momento del diagnóstico y en el momento de la recaída. El equipo ha descubierto que las células responsables de la resistencia al tratamiento de la leucemia LLA-T en adultos ya están presentes en los tumores antes del primer diagnóstico.

Para llevar a cabo este trabajo, han secuenciado el genoma de las muestras de los 19 pacientes tanto en el momento del diagnóstico como durante el tratamiento y en el momento de la recaída, y ha comparado la información obtenida con una base de datos de 238 pacientes (adultos y niños) afectados por tumores similares. Mediante la comparación entre las leucemias primarias de los adultos y la de los pacientes pediátricos, se pudo observar que los procesos mutacionales son similares, aunque las alteraciones genéticas concretas responsables de la recaída son diferentes en cada caso particular. Por ello, se está desarrollando un algoritmo para clasificar estas recaídas, ya que no todas son iguales. Unas veces el paciente puede recaer de la misma enfermedad que tenía al inicio y otras pasa que en el momento de la recaída esta leucemia ha cambiado.

Este estudio ha permitido profundizar más en este tema de las recaídas y su complejidad. Casi cada recaída es distinta, ello tiene grandes implicaciones en el diseño de su tratamiento. Por ello el equipo seguirá IMPARABLE para poder seguir conociéndolas más a fondo.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el tipo más común de cáncer infantil y, en algunos casos, puede llegar a tener un pronóstico muy adverso en lactantes menores de un año. A pesar de que en las últimas décadas las probabilidades de supervivencia en pacientes pediátricos con LLA han aumentado, se requiere un estudio exhaustivo de los mecanismos implicados en esta enfermedad, especialmente en un subgrupo de pacientes con una alteración genética concreta, conocida como t(4;11).

El laboratorio de Desarrollo y Enfermedades Linfocíticas del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por la Dra. Maribel Parra, acaba de publicar un artículo en la revista Leukemia, donde se describe a la proteína HDAC7 como marcador pronóstico en este subtipo de LLA.

En condiciones normales, HDAC7 dirige la correcta formación de linfocitos B, células clave del sistema inmunitario. Además, evita que las células precursoras de los linfocitos B proliferen de forma descontrolada, dando lugar a una posible leucemia. El estudio publicado demuestra que los lactantes diagnosticados de LLA con la alteración t(4;11) casi no expresan la proteína HDAC7, mientras que en otros subgrupos de LLA con pronóstico más favorable, los niveles de HDAC7 son claramente más elevados.

“Hemos visto que, cuando introducimos la proteína HDAC7 en células procedentes de estos pacientes, las células leucémicas dejan de proliferar de manera exagerada y, en buena parte, entran en procesos de muerte celular. Además, los datos publicados permiten ver que existe una relación entre la falta de HDAC7 y la resistencia a la quimioterapia, algo habitual en estos lactantes que, en caso de sobrevivir, presentan frecuentes recidivas”, declara Oriol de Barrios, investigador postdoctoral del grupo y primer firmante del artículo. “Una vez obtenidos estos resultados, que sitúan a HDAC7 como marcador de buen pronóstico en LLA infantil de subtipo t(4;11), nuestro objetivo es el de encontrar nuevas estrategias terapéuticas que permitan aumentar su expresión de manera dirigida. Creemos que HDAC7 es una diana terapéutica prometedora y que su adecuada modulación farmacológica podría aumentar de forma considerable la supervivencia en este subtipo tan agresivo de LLA que afecta principalmente a lactantes”, afirma la Dra. Maribel Parra, que ha liderado el estudio.

En el estudio han colaborado distintos grupos de investigación de toda Europa, en países como Grecia, Italia y los Países Bajos. Además, también ha contado con la participación del grupo liderado por el Dr. Pablo Menéndez, también del Instituto Josep Carreras.

Un artículo publicado en Cancer Cell con la colaboración del grupo del Dr. Manel Esteller, Director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, nos proporciona hoy las razones que explicarían la extraordinaria respuesta de estos individuos a la terapia oncológica.

Existe un subgrupo de pacientes oncológicos muy especial. Se trata de personas que poseen un cáncer avanzado y de alta agresividad asociado mayoritariamente a un tiempo de supervivencia muy corto, pero sorprendentemente responden muy bien al tratamiento, aumentando enormemente su esperanza de vida. Estos pacientes se denominan coloquialmente “Lázaro” porque estando a las puertas de la muerte vuelven a la vida plena, como sucedía con la persona del mismo nombre descrita en los textos bíblicos. Estos pacientes “Lázaro” representan una mínima proporción de los individuos con cáncer y hasta ahora se desconocían las causas de este fenómeno.

"El estudio ha sido liderado por el Instituto Nacional del Cancer (NCI) de los Estados Unidos, que son pioneros mundiales en los estudios genómicos de los tumores. Habían conseguido reunir más de 100 pacientes respondedores excepcionales, donde estaban obteniendo las mutaciones de los tumores, y nos pidieron que analizáramos también el epigenoma de los mismos y así lo hicimos. Ha sido un trabajo de varios años e intenso, pero los descubrimientos obtenidos han merecido todo el esfuerzo: hemos obtenido la primera explicación de porque estos pacientes evolucionan tan bien." - declara Dr. Manel Esteller, co-autor del estudio de Cancer Cell - “Resulta que los canceres de estas personas han acumulado por azar varios defectos genéticos y epigenéticos que los transforman en hipersensibles ante el fármaco que les da el médico. Sería como si en un suelo acabado de abrillantar y pulir, se depositara además por la suerte una piel de plátano: la caída sería segura. Pues eso es lo que le sucede a esos tumores: acumulan dos o tres eventos que hacen descarrilar el crecimiento del cáncer cuando recibe el medicamento. Un ejemplo: a un tumor cerebral de alto grado se le suma una lesión genética en un gen reparador del ADN y una mutación en otro gen distinto que también repara el ADN. Ese paciente, si recibe un fármaco que daña el ADN, no podrá arreglar ese defecto y ese tumor no podrá crecer.” -explica el Dr. Esteller y añade- “Ahora el sueño es que este conocimiento sirva para ayudar al resto de pacientes con tumores de comportamientos clínico mucho más habituales. Por ejemplo, podríamos pensar que, induciendo externamente una segunda alteración en una vía ya dañada en el tumor, podríamos crear un paciente “Lázaro” que respondiera muy bien a un medicamento diseñado contra esa vía celular.”