La Dra. Ruth Risueño, líder del grupo de Células Madre Leucémicas del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, prueba la efectividad de un nuevo grupo de compuestos contra la leucemia mieloide aguda gracias al apoyo del AGAUR y los fondos FEDER.

La AGAUR, agencia de gestión de ayudas universitarias y de investigación de Catalunya, ha concedido una subvención para el desarrollo de nuevos fármacos contra la leucemia mieloide aguda (LMA) en el marco de su programa operativo FEDER Catalunya 2014-20. Este programa incentiva el fomento de la investigación, el desarrollo tecnológico y la innovación en centros de investigación y la creación de sinergias con el sector productivo.

La LMA es un tipo de cáncer hematológico de mal pronóstico, asociado a frecuentes recaídas y elevada mortalidad, que no ha sufrido grandes cambios en los últimos tiempos y necesita de nuevos enfoques terapéuticos para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

En sus investigaciones, el grupo de la Dra. Risueño demostró que un nuevo conjunto de compuestos, pertenecientes a la familia de los fármacos catiónicos y anfifílicos (CADs por sus siglas en inglés), eran capaces de reducir la proliferación de las células malignas, inducir su diferenciación y activar su programa de muerte celular, lo cual los convierte en prometedores candidatos a nuevos fármacos anti LMA.

Resultados posteriores, en células primarias derivadas de pacientes, demostraron que el tratamiento con estos nuevos CADs actuaba sinérgicamente junto con la quimioterapia habitualmente usada contra la LMA, reduciendo la capacidad clonogéncia de los tumores, esto es, la capacidad de generar nuevas estirpes, y aumentando su efecto citotóxico sobre los mismos, sin afectar significativamente a las células sanas.

Además de los efectos observados, el grupo de la Dra. Risueño consiguió determinar que los CADs actuaban dentro de las células mediante la desregulación del compartimento endolisosomal, el conjunto de vesículas encargadas de la acumulación y degradación de sustancias procedentes del medio y los restos celulares de desecho, un sistema de vital importancia para la vida de cualquier célula. Hasta la fecha, ningún fármaco aprovecha este mecanismo de acción contra la LMA, lo cual supondría abrir un nuevo horizonte terapéutico.

El proyecto, aprobado por AGAUR dentro del programa AGAUR-Producte, está destinado a optimizar farmacológicamente estas moléculas, progegidas mediante patente por el Instituto Josep Carreras, para su futuro desarrollo clínico y aplicación en ensayos con pacientes de LMA.

Dos proyectos del Instituto, dirigidos por la Dra. Maribel Parra y la Dra. Montserrat Sanchez-Cespedes junto con el Dr. Octavio Romero, acceden al programa IP Booster, de la Comisión Europea, y al Programa Gínjol, financiado por I-CERCA, para escalar en el proceso de valorización de sus proyectos y explorar su capacidad de transferencia.

El trabajo codo con codo entre la comunidad investigadora del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y la Unidad de Innovación del centro, ha permitido que el proyecto de la Dra. Parra y el de la Dra. Sanchez-Cespedes y el Dr. Octavio Romero den un paso de gigante en la posible explotación de sus descubrimientos.

El programa IP Booster, de la Comisión Europea, permite acceder a una cartera de servicios de consultoría especializados. En esta ocasión, se han concedido los de patent landscaping y IP evaluation, donde expertos en I+D+i realizan un análisis del entorno en cuanto a patentes y determinan el valor de la tecnología desarrollada en el mercado, respectivamente. Así, se puede tener una idea más precisa de cómo de innovador es el conocimiento que se quiere transferir y cuál sería su valor, información importante para enfocar el proceso de valorización del proyecto.

La Dra. Parra, adicionalmente, ha conseguido una ayuda Gínjol de I-CERCA, para cubrir actividades de innovación y transferencia, como la solicitud de patentes, formación específica sobre el proceso de transferencia y otras tareas de vigilancia estratégica.

La Unidad de Innovación del Instituto Josep Carreras, integrada por Anna Riera y Clara Farrés, seleccionó y presentar los proyectos a las ayudas IP Booster y Gínjol por su nivel de desarrollo y su capacidad de transferencia. En este sentido, la Dra. Parra está buscando compuestos capaces de recuperar los niveles de la proteína HDAC7 en leucemia linfoblástica aguda de tipo B pediátrica, un tipo de cáncer hematológico muy agresivo en bebés. Los resultados de laboratorio indican que esta recuperación mejoraría sustancialmente el pronóstico de la enfermedad.

La Dra. Sanchez-Cespedes y el Dr. Octavio Romero, por su parte, acaban de publicar resultados prometedores sobre la hipersensibilidad a GSK-J4 de tumores deficientes en SMARCA4, un componente clave de la regulación epigenética. Esta deficiencia se encuentra comúnmente en tumores epiteliales, como cánceres de pulmón o de ovario, pero también en algunos tipos de leucemia (ver publicación).

La investigación y el conocimiento que genera tienen mucho que ver en el impulso de la medicina en las últimas décadas. Transferir este conocimiento a la práctica clínica pasa por involucrar a los sectores biotecnológico y farmacéutico, que disponen de la capacidad productiva y organizativa necesaria para transformar la ciencia en innovación y, finalmente, beneficiar a los pacientes.

El Dr. Rafael Marcos-Gragera, miembro del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y líder del grupo del Registre del Càncer de Girona, de l’Institut Català d’Oncologia / Pla director d’oncologia, ha coordinado el informe publicado por la Red Española de Registros del Cáncer (REDECAN) sobre la incidencia de neoplasias hematológicas que pronostica el diagnóstico de 26.000 nuevos casos en 2021.

La Red Española de Registros del Cáncer (REDECAN) acaba de publicar en su página web un informe exhaustivo sobre la incidencia de neoplasias hematológicas en España, 2002-2013. Los datos epidemiológicos poblacionales sobre este tipo de cáncer son escasos. El informe, coordinado desde el Registre del Càncer de Girona, cuenta con datos de 56.777 casos procedentes de 16 provincias/islas y analiza la distribución, la incidencia y la tendencia de la incidencia de las neoplasias hematológicas según los diferentes subtipos en base a la clasificación internacional de enfermedades para oncología y la OMS.

El informe ofrece datos sobre la distribución poblacional y las tasas de incidencia de los diferentes subtipos de neoplasias, desde los más frecuentes - mieloma múltiple, linfoma difuso de células B grandes, trombocitemia esencial - hasta los menos prevalentes. Los datos indican que, globalmente, las tasas de incidencia fueron de 34,2 por 100.000 habitantes para el grupo de neoplasias linfoides y de 15,5 por 100.000 habitantes para el grupo mieloide, si bien se observan diferencias entre las distintas provincias. En el caso específico de las neoplasias mieloides se ha observado un incremento de las tasas de incidencia estadísticamente significativo (0,7% por año). Los análisis de tendencia sobre estos datos estiman que durante 2021 se diagnosticarán en España cerca de 26.000 nuevos casos de neoplasias hematológicas.

Por otro lado, los datos de este mismo informe reflejan una mejora significativa en cuanto al registro y codificación de este tipo de neoplasias a nivel poblacional, con un descenso del 5% anual de casos inespecíficos de neoplasias linfoides y del 14% para las mieloides. Por este motivo, los distintos indicadores epidemiológicos que se ofrecen en este informe, y otros proporcionados por REDECAN, pueden ser de utilidad para la planificación de recursos sanitarios y el diseño de protocolos específicos.

El grupo de investigación del Registre del Càncer de Girona, dirigido por el Dr. Rafael Marcos-Gragera, forma parte del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carrerasy tiene como uno de sus principales objetivos, ofrecer datos epidemiológicos sobre las neoplasias hematológicas a nivel poblacional. Para ello, cuenta con una larga trayectoria de colaboraciones a nivel nacional e internacional, además de los propios datos del registro.

https://redecan.org/storage/documents/61ad123d-aa03-43db-b96a-b4e22d1837fb.pdf

El grupo de Citómica Funcional, liderado por el Dr. Jordi Petriz, acaba de publicar un estudio en la revista STAR Protocols del grupo Cell Press. Se trata de un compendio de propuestas para estudiar la sangre y la médula ósea con la mínima manipulación posible de estos fluidos biológicos. De esta manera se pueden estudiar células leucémicas y células madre de la sangre en su estado más nativo, preservando al máximo la calidad de la muestra.

Este estudio es el resultado de más de 20 años de investigación y permitirá que la comunidad científica acceda a una metodología menos invasiva y más eficiente en el estudio de las células de la sangre obteniendo, de esta manera, unos resultados más fiables y precisos.

La citómica estudia las complejas características moleculares y bioquímicas en la célula única. Para ello utilizan la citometría de flujo, una tecnología que realiza mediciones (metría) sobre las células (cito).

En la sangre, la población mayoritaria la forman los glóbulos rojos (eritrocitos), después las plaquetas y finalmente los glóbulos blancos (leucocitos). Los métodos tradicionales para estudiar los glóbulos blancos y las leucemias han supuesto una manipulación previa de la muestra (es decir, antes de pasar las células por un citómetro de flujo).

Esta manipulación generalmente implica una lisis (rotura) de los glóbulos rojos, que quedan eliminados en su mayoría. Pero el problema es que esta ruptura puede eliminar también leucocitos, células madre y también células leucémicas.

Cuando se está estudiando una población muy minoritaria (como ocurre en el estudio de la enfermedad residual), estos tratamientos para eliminar los glóbulos rojos pueden provocar alteraciones importantes en los resultados, ya que se pueden eliminar células leucémicas y no verlas cuando realmente sí están.

Pasa lo mismo en el caso de las células madre necesarias para un trasplante de médula ósea. Estas células forman una población muy minoritaria y, si se pierden leucocitos, la cifra es menos precisa. Para predecir el éxito de un trasplante debes infundir una cantidad mínima de células madre de la sangre. Si el número no es correcto, podría suceder que estuvieras infundiendo menos células de las que el paciente necesita para reconstituir la médula ósea.

Para mejorar la fiabilidad de estos resultados, el grupo del Dr. Petriz propone utilizar unas moléculas que permiten "pintar" aquellas células que tienen núcleo (que serían todos los leucocitos) y así discriminar lo que es leucocito de todo aquello que no lo es, sin hacer ninguna separación ni tratamiento de la muestra.

De esta manera cuando estas células "pintadas" las haces pasar por el citómetro de flujo solo ves las células que tienen núcleo y están intactas. Es un paso relativamente sencillo que permite preservar al máximo la calidad de la muestra.

Con este compendio, el equipo del Dr. Petriz pone a disposición de la comunidad científica una metodología innovadora para mejorar el conocimiento de las células de la sangre y, en consecuencia, para detectar de una forma más eficiente las células leucémicas.

La Dra. Montserrat Sánchez-Céspedes y el Dr. Octavio Romero, del grupo de Genética del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, han descubierto recientemente que los tumores con una forma genéticamente inactivada de la proteína remodeladora de la cromatina SMARCA4 son muy sensibles a los inhibidores de la familia de desmetiladores de histonas KDM6.

Muchos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón o el carcinoma de células pequeñas de ovario, tipo hipercalcémico (SCCOHT), son portadores de mutaciones que inactivan genéticamente el gen SMARCA4, un componente central del complejo remodelador de cromatina SWI/SNF, uno de los principales actores en el control epigenético de la expresión génica.

En un estudio recientemente publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, los investigadores describen como la inactivación del gen SMARCA4 conlleva bajos niveles de KDM6, una familia de desmetiladores de histonas. Esto, por sí solo, puede explicar por qué estos tumores escapan a la actividad anticancerígena de SAHA, un fármaco muy efectivo contra las desacetilasas de histona utilizado en medicina de precisión. Al ser refractarios a este fármaco, los pacientes con tumores portadores de mutaciones que inactiven SMARCA4 se quedan sin esta opción terapéutica.

Los resultados muestran que la desregulación de KDM6 altera su función epigenética y, en los tumores deficientes en SMARCA4, las células se vuelven hipersensibles a GSK-J4, un potente inhibidor de desmetilasas de histonas. Tras el tratamiento, solo las células del tumor activan sus vías de muerte celular programadas internamente -apoptosis o necrosis-, lo que lleva a una reducción significativa del tumor, tanto in vitro como en modelos animales. De confirmarse en pruebas con pacientes humanos, se abriría la puerta a nuevos tratamientos para tumores sin opción terapéutica específica.

Andrea Vilarrubí y sus supervisores, la Dra. Sánchez-Céspedes y el Dr. Romero, investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, probaron su hipótesis utilizando varios modelos de líneas celulares, donde podían eliminar SMARCA4 en diferentes contextos y ver cómo las células respondían a SAHA y a GSK-J4. En el estudio también participaron colegas del IDIBELL, VHIR, ICO y la Universidad de Granada.

Sus resultados se validaron mediante el uso de modelos de ratones ortotópicos que llevan un tumor primario humano derivado directamente de pacientes, los llamados orthoxenografts, para probar el potencial terapéutico de los inhibidores de KDM6 en un contexto fisiológico real. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el Comité de Ética del IDIBELL.

Los resultados reportados pueden ser de gran valor para la estratificación de tumores según su origen genético o epigenético y fomentar el desarrollo de un enfoque de medicina de precisión con alta eficacia y baja toxicidad, utilizando un nuevo conjunto de moduladores epigenéticos como fármacos anticancerosos útiles para el futuro tratamiento de cánceres de pulmón y otros cánceres epiteliales, como los tumores de ovario.