El investigador Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, y líder en epigenética del cáncer, reconocido como el investigador biomédico más influyente que trabaja en España.

Manel Esteller, director del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, investigador ICREA y catedrático de Genética de la Universidad de Barcelona es el científico biomédico trabajando íntegramente en España cuyos descubrimientos son los más citados, según la última edición de la clasificación Webometrics, elaborada por el grupo de cibermetría del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

El ranking está basado en los más de 200 millones de documentos académicos registrados en la base de datos de Google Scholar, donde se recoge la información de 82.000 investigadores españoles. El ranking incluye tanto a investigadores españoles que trabajan en el extranjero como a aquellos que trabajan en España.

La clasificación sigue el denominado “índice h”, uno de los indicadores más utilizados para evaluar el impacto que han tenido las aportaciones de un investigador a lo largo de su carrera. Fue ideado por el físico Jorge Hirsch para combinar en un único dato la cantidad y la calidad de las investigaciones de un científico.

Las investigaciones del Dr. Manel Esteller se centran en los mecanismos epigenéticos implicados en la aparición y progresión de las enfermedades humanas, principalmente cáncer. Los resultados derivados de sus estudios han permitido, además de conocer las bases moleculares de diversas patologías, el desarrollo de novedosas herramientas diagnósticas y nuevos tratamientos para las mismas.

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han identificado un nuevo mecanismo regulador de la respuesta al estrés metabólico que abre la puerta a nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de la leucemia y otras hemopatías malignas.

El grupo de investigación Biología de la Cromatina del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, liderado por el Dr. Alex Vaquero, tiene como objetivo definir los mecanismos implicados en la respuesta celular a diferentes tipos de estrés. En particular, centran sus estudios en el impacto de una familia de enzimas, las sirtuínas (responsables de la respuesta celular al estrés), en el mantenimiento de la estabilidad del genoma y su impacto en el envejecimiento y en diferentes tipos de cánceres, con especial atención a las hemopatías malignas.

El grupo del Dr. Vaquero acaba de publicar un estudio multidisciplinar en la revista Science Advances en el que ha identificado y caracterizado una nueva actividad enzimática en la sirtuína SIRT7 que proporciona nuevas evidencias para entender su capacidad reguladora de la respuesta celular a diferentes tipos de estrés que son nocivos para la integridad celular.

La regulación de esta respuesta es de especial relevancia ya que estos tipos de estrés pueden producir alteraciones en el ADN y desequilibrios en el flujo de energía de la célula que están directamente implicados en la aparición de patologías como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas o algunas patologías endocrinas.

El mecanismo regulador identificado puede suponer un importante avance hacia nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento del cáncer, y en particular los cánceres hematológicos, ya que estudios previos han demostrado que tanto la inestabilidad del genoma como el estrés metabólico contribuyen de manera significativa al desarrollo de leucemias y linfomas.

En este estudio, cuyo autor principal es el Dr. Nicolás Simonet, han colaborado también los grupos de investigación dirigidos por el Dr. Manel Esteller y el Dr. Marcus Buschbeck (ambos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras) y la Unidad de Proteómica de este Instituto, liderada por la Dra. Carolina de la Torre, así como grupos de la Universidad Pompeu Fabra, del Centro de Regulación Genómica, de la Universidad de Rutgers (EE.UU) y del Instituto Max Plank (Alemania).

Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) de la Generalitat de Cataluña y cofinanciada por Fondos FEDER.

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras revelan los mecanismos que provocan la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide, la leucemia de células B pediátrica más común .

La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) se caracteriza por la acumulación de precursores inmaduros anormales de células B en la médula ósea, y es el cáncer pediátrico más común. Entre los diferentes subtipos conocidos de LLA-B, el más común se caracteriza por la presencia de un número mayor de cromosomas que en las células sanas y se denomina LLA-B con hiperdiploidía alta. Esta anormalidad genética es un iniciador oncogénico asociado a esta leucemia infantil, pero todavía no estaba suficientemente caracterizada.

El 30% de las LLA-B pediátricas son hiperdiploides. Suelen tener un pronóstico favorable, con una supervivencia del 90%. Hasta la fecha se sabía muy poco sobre cómo se produce la hiperdiploidía en este tipo de cáncer infantil, aunque sí se conocía su efecto iniciador tumoral como alteración secundaria necesaria para la acumulación de células B leucémicas en la médula ósea.

Óscar Molina, investigador del grupo de Células Madre, Biología del Desarrollo e Inmunoterapia dirigido por Pablo Menéndez, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, junto con su equipo, ha publicado los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la hiperdiploidía de LLA-B pediátrica en Blood, la revista más prestigiosa del ámbito de la investigación en hematología.

Molina y los coautores del estudio, plantearon la hipótesis de que el origen de los mecanismos fisiopatológicos asociados a la hiperdiploidía en la LLA-B podía suceder en el momento en que la célula se divide: la mitosis. La mitosis es un proceso celular altamente orquestado que controla la distribución equitativa del material genético, ya duplicado y compactado previamente en los cromosomas, y los reparte en dos células "recién nacidas".

"Ya sabíamos que la hiperdiplodía de este tipo de leucemia surge en un progenitor de células B en el útero. Sin embargo, los mecanismos moleculares causales de la hiperdiploidía en estas células seguían siendo un enigma. Como la fiel segregación cromosómica es esencial para mantener la integridad genómica de las células, y una segregación deficiente de los cromosomas conduce a la aneuploidía (una variación en el número de cromosomas de células sanas) y al cáncer, queríamos observar y profundizar en lo que sucedía justo en el momento de la segregación cromosómica en LLA-B hiperdiploide para encontrar una explicación a este proceso oncogénico".

Molina tenía razón. Los investigadores usaron una gran cohorte de muestras pediátricas primarias de LLA-B de 54 pacientes. Descubrieron que tres procesos y factores clave para una correcta segregación cromosómica durante la división celular estaban dañados o inhibidos en las células hiperdiploides; y que la interrupción artificial de estos procesos en las células sanguíneas con números cromosómicos normales generaba células hiperdiploides parecidas a las de las muestras de LLA-B.

Estos actores son el complejo de la condensina, un complejo multiproteico responsable de ayudar a condensar correctamente el material genético en cromosomas; la proteína Aurora B quinasa, responsable de que los cromosomas se unan correctamente a las estructuras celulares que los guiarán para que acaben dirigiéndose a los polos opuestos de la célula que se divide en dos. En el punto de control celular de este último proceso (SAC) también se han visto disfunciones.

Con estos hallazgos, Molina ha revelado los mecanismos moleculares que se alteran en este tipo frecuente de cáncer de sangre pediátrico.

"Los siguientes pasos serían estudiar si otros subtipos de LLA-B con números anormales de cromosomas, como la LLA-B hipodiploide, que es un subtipo muy agresivo de cáncer de sangre pediátrico caracterizado por números más bajos de cromosomas, comparten un mecanismo molecular común. Estos estudios permitirán generar los primeros modelos preclínicos in vivo de leucemias con números anormales de cromosomas, que serán cruciales para entender su origen y crecimiento, facilitando así el desarrollo y la prueba de terapias más específicas y menos tóxicas para estos cánceres sanguíneos pediátricos", declaró Óscar Molina.

Esta investigación ha sido financiada principalmente por el Consejo Europeo de Investigación (CoG-2014-646903), el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF-2016-80481-R), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC-CI-2015), y el ISCIII (PI17/01028). Óscar Molina ha recibido el apoyo del Lady Tata Memorial Trust (2017) y una beca postdoctoral Beatriu de Pinós (2018-2019) de la Generalitat de Catalunya (2016-BP00048).

+ + +

Article: Molina, O.; Vinyoles, M.; Granada, I., Roca-Ho, H.; Gutierrez-Agüera, F., Valledor, L.;

Menéndez, S. T.; Pal, D., Paola Ballerini; , Monique den Boer; Plensa, M.; Pérez-Iribarne, M.; Rodríguez-Perales, S.; Calasanz, M. J.; Ramírez-Orellana, M.; Rodríguez, R.; Camós, M.; Calvo, M.; Bueno, C.; Menéndez, P. Impaired Condensin Complex and Aurora B kinaseunderliemitoticand chromosomal defects in hyperdiploid B-cell ALL. Blood 2020. Doi: 10.1182/blood.2019002538

+ + +

Los investigadores del Instituto Josep Carreras financian sus proyectos de investigación en buena parte por vía competitiva, accediendo a ayudas y subvenciones de administraciones públicas o instituciones privadas que quieren impulsar líneas concretas de investigación, y lo hacen junto con investigadores de otros grupos y centros que compiten por los mismos fondos.

Entre estas ayudas, unas de las de mayor prestigio son las MSCA (MarieSkłodowska Curie Actions) concedidas por la Comisión Europea. Hay MSCA de diferentes tipos. Por ejemplo: becas individuales (IF), redes de formación innovadora (ITN) y de intercambio de personal de Investigación e Innovación (RISE).

En los últimos dos meses se ha cerrado un proyecto MSCA ITN (el proyecto CHROME), se ha aceptado un proyecto MSCA RISE (cONCReTe) y una beca MSCA IF.

Del proyecto CHROME, los investigadores estudiantes de doctorado Iva Guberovic y Michael Maher del grupo Cromatina, Metabolismo y Destino Celular, dirigido por Marcus Buschbeck, explicaron su experiencia en esta entrevista.

El proyecto MSCA RISE, cONCReTe, ha sido concedido a Manel Esteller como investigador principal en representación del Instituto y Maria Berdasco como Co-IP, de Epigenética del Cáncer y Terapias epigenéticas respectivamente. CONCReTe reúne 19 centros de investigación, universidades, hospitales y empresas de 9 países para investigar terapias epigenéticas seguras y eficaces contra el cáncer, mediante el intercambio de su personal científico y técnico.

Por otra parte, Berta Vázquez, doctora del grupo de Biología de la Cromatina, dirigido por Alejandro Vaquero, ha sido becada con una MSCA IF para revelar nuevos mecanismos subyacentes a la leucemia linfoblástica aguda.

Actualmente algunos grupos de Investigación del Instituto Josep Carreras buscan investigadores postdoctorales o con experiencia para solicitar becas individuales de Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA-IF) para investigar en sus líneas de investigación.

La beca MSCA-IF es una de las más prestigiosas concedidas a investigadores por la Comisión Europea, que financia su salario durante dos años, así como un porcentaje para su formación y proyecto de investigación. Además, facilita la movilidad entre diferentes centros de investigación de toda Europa y ofrece partidas extraordinarias para la conciliación de aquellos investigadores que han de desplazarse con la familia.

El Consejo Europeo de Investigación ha concedido una de las 55 becas Proof of Concept para investigadores de centros de toda Europa al investigador del Instituto de Investigación Josep Carreras Pablo Menéndez.

Pablo Menéndez es uno de los cinco investigadores en España al que el Consejo Europeo de Investigación (ERC) ha concedido una beca Proof of Concept para financiar la transferencia de un proyecto de investigación básica, previamente financiado por la misma entidad, en su ámbito de aplicación. De las 146 becas solicitadas, el ERC ha concedido 55, a las que destinará un total de 25 millones de euros. Cinco de estas PoC se han concedido a investigadores de centros de España, concentrándose la mayoría, 4, en centros catalanes.

Pablo Menéndez es jefe del grupo de investigación de células madre, biología del desarrollo e inmunoterapia del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. La beca PoC de Menéndez destinará 150.000 euros a dar continuidad al proyecto IT4-TALL, probando la viabilidad, eficacia y seguridad de una nueva terapia CAR contra el antígeno CD1a en células T corticales de pacientes refractarios de leucemia linfoblástica aguda tipo T (LLA-T). Este tipo de leucemia presenta un pronóstico desfavorable y las opciones terapéuticas no han casi mejorado en 20 años, especialmente para los pacientes en recaída o refractarios.

Las terapias CAR consisten en utilizar células sanas del sistema inmunitario y modificarlas con un receptor de antígeno quimérico (CAR, en sus siglas en inglés), para que sean capaces de reconocer y atacar específicamente las células que tengan este antígeno. Este tipo de terapias son muy prometedoras porque pueden dirigir células del sistema inmune a atacar únicamente células tumorales, por lo que evitan los efectos secundarios de otro tipo de terapias y pueden, además, permanecer como defensa adquirida por evitar recaídas en el organismo del paciente.

Este tipo de terapia ha mostrado una muy buena respuesta en pacientes en recaída o refractarios de leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B). Sin embargo, la inmunoterapia con células CAR-T para tratar leucemia linfoblástica aguda T (LLA-T) aún no se ha explorado bien dado que, tanto las células T tumorales como los linfocitos T sanos, expresan los mismos antígenos diana, por lo que provocan un fratricidio de las células CAR-T o inmunodeficiencia.

Pablo Menéndez propone un CAR contra el antígeno CD1a, específico para el subtipo cortical de LLA-T que no provoca fratricidio ni genera aplasia T, según demostró en un estudio publicado en 2019 en la prestigiosa revista científica sobre hematología Blood. A pesar de este hallazgo, son necesarias ciertas mejoras para aumentar su eficacia y seguridad de cara a un ensayo clínico fase I inminente. El proyecto obtenido permitió llevar a cabo las adecuaciones necesarias exigidas por la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) para este ensayo clínico pueda producirse.

El ERC, creado por la Unión Europea en 2007, es la principal organización europea de financiación de la investigación de vanguardia. Cada año, selecciona y financia los mejores y más creativos investigadores, de cualquier nacionalidad y edad, para llevar a cabo proyectos en Europa. Hasta la fecha, el ERC ha financiado más de 9.000 investigadores de alto nivel en diversas etapas de sus carreras. Ofrece cuatro planes básicos de subvenciones: subvenciones de inicio, de consolidación, avanzadas y de sinergia, y está dirigido por un órgano rector independiente, el Consejo Científico.