El Dr. Manel Esteller y la Dra. Verónica Dávalos, investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, describen en un nuevo artículo el impacto de la epigenética en el tratamiento contra el cáncer y cómo se ha convertido en una herramienta indispensable para mejorar la detección precoz, predecir la evolución de la enfermedad y convertirse en una diana de nuevos tratamientos.

A principios de los años 80 se descubrieron los primeros cambios en el ADN en relación con una modificación química denominada metilación, a lo que le siguió el hallazgo, a mediados de los 90, de los primeros genes supresores de tumores inactivados por estas modificaciones del material genético. Los inicios de los 2000 vieron el primer uso de estas marcas alteradas como biomarcador de la enfermedad oncológica, así como los primeros usos de fármacos contra las mismas.

De forma paralela se detectaron las primeras modificaciones químicas en unas proteínas llamadas histonas, donde el ADN se enrolla alrededor de ellas como un collar de perlas. Toda esta “decoración” del ADN y de sus proteínas reguladoras definen el campo de la epigenética.

Ahora, un artículo publicado en la revista CA: A Cancer Journal for Clinicians, el Dr. Manel Esteller, director del Instituto Josep Carreras, y la investigadora Dra. Verónica Dávalos explican su impacto en el manejo clínico del paciente con cáncer. Esta revista es, además, el órgano de expresión de la Sociedad Americana del Cáncer (ACS) y la revista científica con más Factor de Impacto, según la clasificación de Clarivate.

“La epigenética ha pasado de ser una disciplina de investigación puramente básica, enfocada a estudiar cómo se controla la expresión de los genes, a una herramienta para mejorar la detección precoz, predecir la evolución de la enfermedad y convertirse en una diana de nuevos tratamientos”, comenta Dr. Esteller, y añade "uno de los aspectos más destacados de su traslación clínica es su uso en la biopsia líquida, así como en la clasificación de los tipos tumorales. Esto sirve, por ejemplo, para diagnosticar correctamente los tipos de tumores cerebrales, de los músculos esqueléticos, de las articulaciones, de los huesos o de origen desconocido. Pero es que además de este aspecto, los perfiles de metilación del ADN están aprobados para determinar la eficacia de los tratamientos en tumores cerebrales y otras patologías tumorales”.

Quizá uno de los aspectos más atrayentes para el oncólogo médico sea el uso de fármacos epigenéticos para tratar el cáncer. Existen en la actualidad nueve fármacos contra diversas marcas epigenéticas (metilación del ADN y metilación y acetilación de histonas) aprobados para su uso clínico en diversos tipos de leucemia, linfoma y enfermedades de la sangre, además de tumores de las partes blandas. Según Esteller, “suelen ser tratamientos muy bien tolerados por los pacientes y más que matar a la célula tumoral, lo que provocan es una parada de su crecimiento, como si se tratara de una fiera domada”.

Los fármacos epigenéticos son una realidad clínica que ya están dando beneficios para los pacientes, pero la investigación continua y, en la actualidad, hay una nueva generación de fármacos epigenéticos en diferentes fases de ensayos clínicos que, solos o combinados con la inmunoterapia, pueden representar la diferencia positiva en muchos pacientes.

Un equipo internacional de investigadores sobre Síndromes Mielodisplásicos (SMD) descubrió que el género es un factor importante en la progresión de la enfermedad. Según el estudio, los hombres muestran un peor pronóstico, principalmente debido a las interacciones cardiovasculares de la anemia con SMD leves y un panorama mutacional peor y más amplio que el de las mujeres.

El equipo propone incorporar el sexo y sus características distintivas asociadas en el sistema estándar de puntuación de pronóstico (IPSS), para estratificar mejor a los pacientes con SMD y mejorar la toma de decisiones personalizada en la clínica.

Sabemos que el cáncer no distingue entre las personas, pero eso no significa que las personas respondan de la misma manera frente al cáncer. Lo cierto es que existe una gran heterogeneidad entre los pacientes oncológicos, tanto en su evolución como en la respuesta al tratamiento, y la primera y más evidente diferencia es el género. Hasta ahora, el sexo ha sido tratado como un factor de confusión en los ensayos clínicos, pero la evidencia reciente apunta a que podría tener un fuerte poder pronóstico.

El consorcio Genomed4all, una iniciativa financiada por la UE H2020 en la que participan 23 instituciones de 8 países europeos, analizó más de diez mil muestras de pacientes con SMD para comprobar si incluir el sexo en su IPSS-R ya calculado supondría alguna diferencia. El IPSS-R es el sistema de puntuación estándar internacional, que refleja la gravedad de la enfermedad para cada paciente. También es la principal herramienta para decidir el tratamiento.

El Dr. Francesc Solé, líder del Grupo de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ha participado en el estudio que se ha publicado recientemente en la prestigiosa revista The Lancet Hematology.

Los resultados muestran que el sexo juega un papel importante en el pronóstico, siendo los hombres los que se llevan la peor parte debido a su mayor susceptibilidad a las enfermedades cardiovasculares, que interactúan gravemente con los trastornos hematológicos. Además, dado que los hombres tienen solo un cromosoma X, son más propensos que las mujeres a verse afectados por mutaciones con impacto patogénico en ese cromosoma.

Por otro lado, las mujeres presentan una mayor incidencia de mutaciones en genes ligados a mal pronóstico, como TP53 y DNMT3A. Sin embargo, su supervivencia global es mejor que la de los hombres en todas las cohortes estudiadas.

Como resultado del análisis, el consorcio Genomed4all ha desarrollado un sitio web para calcular un nuevo sistema de puntuación de pronóstico que incluye información molecular y de género, que ha permitido la reestratificación de aproximadamente el 40% de los pacientes en las cohortes. La reestratificación supone una nueva perspectiva para el paciente, más ajustada a su condición individual y un tratamiento más pertinente y personalizado.

Manel Esteller, Josep Maria Ribera, Esteban Ballestar, Alejandro Vaquero, Montse Sánchez-Cespedes, María Berdasco, Fumiichiro Yamamoto y Ciril Rozman, junto a una veintena de investigadores y personal médico de instituciones del Campus Can Ruti, son incluidos en la lista Scopus de Elsevier, en la que se encuentran los 200 mil investigadores e investigadoras más reconocidos a nivel global.

Cerca de unos treinta profesionales destacados -del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, del Hospital y del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), de la Fundación Lucha contra las Infecciones y del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa- han sido incluidos en una lista de alcance mundial de científicos que consiguen un mayor impacto gracias a sus publicaciones y citaciones.

Se trata de una nueva actualización de la base de datos Scopus de Elsevier, una editora global de gran tradición y prestigio internacional en Medicina y Ciencias de la Salud. El listado incluye unos 200.000 autores y autoras –que suponen el 2% del personal científico de todo el planeta-, que son reconocidos en dos clasificaciones: según su carrera científica y según su impacto durante el año pasado.

El Campus de Can Ruti y el equipo asistencial e investigador de las diferentes instituciones que lo integran continúa demostrando ser un nodo relevante a escala mundial en cuanto a la producción y el progreso científico.

La lista incluye ocho investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras: el director Manel Esteller y los investigadores principales Josep Maria Ribera, Esteban Ballestar, Alejandro Vaquero, Montse Sánchez-Cespedes, María Berdasco, y Fumiichiro Yamamoto, además del cofundador científico del Instituto, Ciril Rozman.

Del resto de instituciones del Campus Can Ruti, podemos encontrar en la lista a Bonaventura Clotet, presidente de la Fundación Lucha contra las Infecciones y director del IrsiCaixa; Antoni Bayés, Director Clínico del Instituto del Corazón del Germans Trias e investigador principal del grupo de investigación en Insuficiencia Cardíaca y Regeneración Cardíaca (ICREC) del IGTP; Manel Monreal, antiguo jefe clínico del Servicio de Medicina Interna del Hospital; Miquel Àngel Gassull, antiguo director del IGTP y experto en enfermedades inflamatorias intestinales; Miguel Ángel Martínez, investigador principal del IrsiCaixa; Eduard Cabré, antiguo jefe de sección de Gastroenterología del Servicio del Aparato Digestivo del Germans Trias; Pere Joan Cardona, jefe del servicio de Microbiología del Hospital e investigador principal del grupo de investigación de Microbiología Clínica y Experimental del IGTP; Magí Farré, jefe del servicio de Farmacología Clínica y responsable de la Unidad Polivalente de Investigación Clínica (UPIC) del IGTP; Carlos Ferrándiz, antiguo jefe del servicio de Dermatología; Jaume Canet, antiguo jefe del servicio de Anestesia y Reanimación; Antoni Dávalos, director clínico de Neurociencias del Hospital e investigador principal del grupo de investigación en Patología Vascular del Cerebro del IGTP; Jordi Barretina, actual director del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol; Rafael Rosell, antiguo jefe de servicio de Oncología Médica del ICO en el Hospital Germans Trias; Manel Puig-Domingo, jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital y antiguo director del IGTP; Josep Lupón, jefe clínico de Cardiología Clínica y de la Unidad de Insuficiencia Cardíaca del Hospital; José Manuel Carrascosa, jefe del servicio de Dermatología del Hospital; y Javier Martínez-Picado investigador principal del grupo Retrovirología y Estudios Clínicos del IrsiCaixa.

El Diario Oficial de la Generalitat de Catalunya acaba de publicar la resolución que estabiliza 21 plazas de las unidades de administración y servicios comunes del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. Con esta estabilización, el Instituto de Investigación adopta un esquema de contratación indefinida, tal y como marca la última reforma laboral.

La nueva estructura de plazas, que se puede consultar en el portal web del instituto, le permite consolidar su crecimiento y erigirse como una de las instituciones científicas con mayor proyección en Catalunya.

El Instituto de Investigación Contra la Leucemia Josep Carreras es una institución de investigación sin ánimo de lucro ubicada en Badalona (Barcelona), dedicada a la investigación biomédica y la medicina personalizada en el ámbito de la leucemia y otras patologías malignas de la sangre.

Fue fundado en el año 2010 por la Fundación Josep Carreras y la Generalitat de Catalunya, siendo su director actual el Dr. Manel Esteller, investigador reconocido internacionalmente por sus trabajos sobre la epigenética del cáncer. El Instituto alberga 38 grupos de excelencia científica dedicados a la investigación básica, epidemiológica, clínica y traslacional de la leucemia y otras enfermedades hematológicas. Sus esfuerzos se dirigen a la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el desarrollo de tratamientos efectivos mediante la investigación de frontera.

Aquí puedes encontrar las Bases reguladoras del proceso de selección

El Dr. Eduard Porta, líder del grupo de investigación en Inmunogenómica del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, ha participado en una iniciativa científica comunitaria para poner en contexto el valor de las predicciones de AlphaFold2, el algoritmo de Deep Mind, la empresa especializada en inteligencia artificial de Google, capaz de determinar la estructura tridimensional de todas las proteínas humanas conocidas. Las conclusiones se han publicado recientemente en la revista especializada Nature Structural Biology.

En esta conversación, el Dr. Porta nos explica la importancia de disponer de estos modelos 3D y nos adelanta que estamos frente a una nueva era en la que las herramientas basadas en la inteligencia artificial serán el nuevo estándar en el laboratorio.

Empecemos por el principio: ¿Qué son las proteínas y por qué es importante conocer su estructura tridimensional?

Las proteínas son unas moléculas que se encuentran dentro de las células y que realizan gran parte de las funciones que necesita para vivir. La forma que toman en el espacio es muy importante para realizar estas funciones y dejan de funcionar si no se pliegan correctamente o toman una forma diferente por haber sufrido una mutación. Esto puede dar lugar a enfermedades muy diversas, como el cáncer.

Ya veo... entonces, conocer la estructura 3D de las proteínas puede ayudar a encontrar nuevas terapias. ¿Cómo se ha logrado determinar la estructura 3D del conjunto de proteínas humanas?

¡Pues con muchos años de trabajo! Durante los últimos 70 años se han utilizado tecnologías caras y laboriosas, como la cristalografía de rayos X o la resonancia magnética nuclear. Hasta 2019, se había logrado la estructura de unas 5.000 proteínas, sobre las cerca de 20.000 que existen en el proteoma humano.

Quedaban 15.000, pero hay proteínas que no se pueden determinar con estos procedimientos, por lo que desde hace tiempo se ha buscado la forma de predecir su estructura por medios computacionales. A mediados de los 80 del siglo XX se generaron los primeros algoritmos que funcionaban por similitud: a igual secuencia, similar estructura 3D. Esto aumentó nuestro conocimiento hasta unas 8.000 estructuras, pero todavía faltaban muchas.

Y entonces es cuando Google entra en juego, ¿es así?

Sí, en 2019 Google decide presentarse en el concurso internacional CASP, que se celebra cada dos años y reúne a toda la comunidad dedicada a la predicción computacional de estructuras de proteínas. Su aproximación apuesta por las redes neuronales y la inteligencia artificial y, por sorpresa de todos - es una empresa de servicios informáticos y nunca antes había hecho nada en biología -, gana. ¡Y gana de largo, a mucha distancia del segundo clasificado!

¿Empieza la leyenda de AlphaFold?

Pues no exactamente porque, aunque presentan muchas estructuras nuevas, lo hacen sin mostrar su arma secreta y, por lo tanto, la comunidad de investigadores ven que hay una solución, pero no disponen de la herramienta y es una pequeña decepción. Afortunadamente, en la edición de 2021 vuelven a participar y a ganar, con una herramienta mejorada – AlphaFold2 – capaz de predecir el total de proteínas del proteoma humano y, ahora sí, comparten el código con todo el mundo.

¿Cuál fue la reacción de la comunidad investigadora ante la aparición de todas estas nuevas predicciones estructurales?

Enseguida empezamos a analizar esa gran cantidad de datos que Google ponía a disposición de la comunidad y, de hecho, los primeros análisis se publicaron vía redes sociales. Fue muy rápido y todo el mundo estaba muy emocionado.

Justamente a través de las redes sociales, un conjunto formado por 9 grupos de investigación internacionales muy diversos nos coordinamos para poner en contexto de investigación todos estos datos y ver qué impacto podrían tener, cómo podrían utilizarse y cuáles eran sus limitaciones.

A ver, recapitulamos un momento: ¿por qué hace falta una inteligencia artificial para realizar este trabajo? ¿Dónde está la revolución?

Verás, las proteínas son como un collar formado por aminoácidos, puestos uno tras otro. El hecho de que se estructuren tridimensionalmente implica que aminoácidos de la proteína que pueden estar muy alejados en el collar, puedan estar muy juntos en el espacio y que esto sea relevante para la función. Esta característica – lejos en el collar, pero cerca del espacio – es muy difícil de valorar tanto por el cerebro humano como por los métodos estadísticos tradicionales, que son lineales.

El secreto de AlphaFold2 es justamente un trabajo previo muy bueno para determinar qué parte de los datos es relevante y después aplicarle una inteligencia artificial que trabaja de forma no-lineal, que es especialmente buena resolviendo este tipo de problemas.

Entonces, ¿estamos ante una nueva era donde se trabajará cada vez más con inteligencia artificial? ¿Cuál es el futuro de estas herramientas en la investigación?

¡Su futuro es brillante! Yo creo que será una herramienta más a disposición de los investigadores. Hace 50 años era muy puntero tener a una persona trabajando con biología molecular en el laboratorio, pero hoy es la metodología por defecto. En inteligencia artificial creo que ocurrirá lo mismo: los laboratorios tendrán a sus especialistas en inteligencia artificial, al igual que tienen bioinformáticos y bioquímicos.

Pero la inteligencia artificial es un poco como una “caja negra”, a menudo no sabemos exactamente cómo llega a las conclusiones. ¿Cómo vive esto un científico, que siempre quiere entender bien el proceso deductivo detrás de una conclusión?

Pues a mí, que soy de formación biológica, ¡no me gusta nada! Sin embargo, aunque es cierto que a menudo no entiendes por qué la inteligencia artificial ha llegado a la conclusión que ofrece, existen sistemas más abiertos que te dicen cuáles son los factores que ha tenido en cuenta y te permiten seguir su "razonamiento".

En cualquier caso, a nivel práctico, si una herramienta de inteligencia artificial te proporciona una información útil que beneficia claramente a los pacientes, pues quizás no necesitas entender exactamente cómo ha llegado a ella.

Entiendo… Volviendo a las estructuras de las proteínas: ahora que tenemos el puzle completo, ¿qué nos falta por saber?

¡Las proteínas no trabajan solas! Hay cientos de miles de proteínas trabajando conjuntamente, interaccionando y haciendo sus funciones. Las predicciones de Google no anticipan qué proteínas interaccionan con cuáles, por ejemplo. Tampoco pueden predecir cómo sería una proteína alterada, clave de muchas enfermedades. Y, sobre todo, AlphaFold2 no es capaz de predecir la función de la proteína. Todavía existen muchas proteínas humanas que no tenemos ni idea de lo que hacen. Queda mucho trabajo por hacer y no estamos al final, ¡ni mucho menos!

Vale, hablamos de trabajo: ¿Cómo estás utilizando esta nueva información estructural en tu laboratorio?

Con mi equipo hemos identificado las mutaciones más importantes en decenas de miles de pacientes de cáncer y, gracias a las estructuras de AlphaFold2, ahora podemos ponerlas en contexto. Esto nos permite ver cómo grupos de mutaciones aislados, que parecían poco importantes, toman relevancia justamente porque afectan a la estructura en el espacio de las proteínas, algo que no podíamos saber antes de tener las predicciones de Google.

Informaciones de última hora indican que Meta, antes Facebook, también ha entrado en el juego con su algoritmo ESMFold. ¿Qué piensas?

Cierto, ESMFold acaba de anunciar que ha determinado un montón de estructuras nuevas. Parece que su aproximación es más rápida pero menos precisa. Es necesario esperar a ver bien sus resultados para valorarlo, pero esta entrada de otro gigante de la informática en el campo de las estructuras de proteínas refuerza la idea de que el futuro de la inteligencia artificial es brillante y que, en breve serán herramientas de uso común en todos los laboratorios.

Pues parece que sí, que al final el maestro Asimov tenía razón y que la inteligencia artificial acabará trabajando codo con codo con investigadores humanos, para ayudar a entender mejor los aspectos más íntimos de las enfermedades que sufrimos y encontrar remedio. El futuro, difícil de ver es, pero por si acaso, preparémonos para una nueva hornada de Daneel R. Olivaws y Susan Calvins, los legendarios personajes de ciencia ficción... ¿o quizás no tanto?

En esta conversación, el Dr. Porta nos explica la importancia de disponer de estos modelos 3D y nos adelanta que estamos frente a una nueva era en la que las herramientas basadas en la inteligencia artificial serán el nuevo estándar en el laboratorio.